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通过机器学习和异质性细胞模型的高通量筛选鉴定针对胶质母细胞瘤的候选药物
3爱丁堡大学生物科学学院，Max Born Crescent，Edinburgh，EH9 3BF，英国。 *相应的作者：d.oyarzun@ed.ac.uk; n.carragher@ed.ac.uk摘要胶质母细胞瘤多形（GBM）是一种侵略性的原发性脑肿瘤，由于其复杂的病理和异质性，引起了重大治疗挑战。 缺乏经过验证的分子靶标是发现新的治疗候选者的主要障碍，在二十年中，没有向患者提供新的有效GBM疗法。 在这里，我们报告了针对GBM干细胞存活表型的化合物的鉴定。 我们的方法采用机器学习（ML）的预测指标的细胞存活率，这些细胞存活在高通量，基于图像的，基于图像的表型筛选数据中，用于3,561种化合物，以多个浓度，跨六个异质，患者衍生的GBM干细胞系进行多个浓度。 我们在计算上筛选了跨越各种化学类别的12,000多种化合物。 对GBM干细胞系中ML识别的候选物的实验验证，导致了三种化合物对GBM表型的活性。 值得注意的是，我们经过验证的HSP90抑制剂XL888之一，靶向消除所有六个GBM干细胞系，其IC50在纳莫尔范围内。 其他两种化合物在具有不同细胞系敏感性的多个GBM细胞系中展示了广泛的活动，为将来的个性化医学运动提供了途径。 患者的预后较差，治疗方案有限（通常是手术，然后进行化学放疗），导致抗药性的出现。3爱丁堡大学生物科学学院，Max Born Crescent，Edinburgh，EH9 3BF，英国。*相应的作者：d.oyarzun@ed.ac.uk; n.carragher@ed.ac.uk摘要胶质母细胞瘤多形（GBM）是一种侵略性的原发性脑肿瘤，由于其复杂的病理和异质性，引起了重大治疗挑战。缺乏经过验证的分子靶标是发现新的治疗候选者的主要障碍，在二十年中，没有向患者提供新的有效GBM疗法。在这里，我们报告了针对GBM干细胞存活表型的化合物的鉴定。我们的方法采用机器学习（ML）的预测指标的细胞存活率，这些细胞存活在高通量，基于图像的，基于图像的表型筛选数据中，用于3,561种化合物，以多个浓度，跨六个异质，患者衍生的GBM干细胞系进行多个浓度。我们在计算上筛选了跨越各种化学类别的12,000多种化合物。对GBM干细胞系中ML识别的候选物的实验验证，导致了三种化合物对GBM表型的活性。值得注意的是，我们经过验证的HSP90抑制剂XL888之一，靶向消除所有六个GBM干细胞系，其IC50在纳莫尔范围内。其他两种化合物在具有不同细胞系敏感性的多个GBM细胞系中展示了广泛的活动，为将来的个性化医学运动提供了途径。患者的预后较差，治疗方案有限（通常是手术，然后进行化学放疗），导致抗药性的出现。我们的工作证明了在与ML串联串联中使用表型筛选的使用可以有效地识别具有很少已知分子靶标的高度异质指示中个性化处理的治疗铅。关键字：胶质母细胞瘤，人工智能，药物发现，机器学习简介胶质母细胞瘤多形（GBM）是人类成年人中最常见和最具侵略性的原发性脑肿瘤，其特征是遗传驱动因素的实质异质性和肿瘤微环境1-3。在过去20年中，新诊断的GBM患者的护理标准包括手术，替莫唑胺（TMZ）和电离辐射（IR），延长了12个月至15个月患者的总体生存期4,5。大规模的基因组分析增强了我们对GBM分子生物学的理解，后者支持
具有 Cys-His-Asp 三联体的无金属 α/β-水解酶的超高通量定向进化为高效的磷酸三酯酶
摘要：寻找新的机制解决方案以应对生物催化挑战是酶进化适应以及设计新催化剂的关键。最近人造物质被释放到环境中，为观察生物催化创新提供了动态试验场。用作杀虫剂的磷酸三酯最近才被引入环境中，而它们并没有天然对应物。为了应对这一挑战，酶已迅速进化以水解磷酸三酯，并趋向于相同的机制解决方案，即需要二价阳离子作为催化的辅助因子。相比之下，先前发现的宏基因组混杂水解酶 P91（乙酰胆碱酯酶的同源物）实现了由金属独立的 Cys-His-Asp 三联体介导的缓慢磷酸三酯水解。在这里，我们通过对 P91 进行定向进化来探究这种新催化基序的可进化性。通过将聚焦库方法与液滴微流体的超高通量相结合，我们仅通过两轮进化就将 P91 的活性提高了约 360 倍（达到 ak cat / KM ≈ 7 × 10 5 M − 1 s − 1 ），可与自然进化的金属依赖性磷酸三酯酶的催化效率相媲美。与其同源物乙酰胆碱酯酶不同，P91 不会遭受自杀抑制；相反，快速的去磷酸化速率使共价加合物的形成而不是水解速率成为限制因素。定向进化改进了这一步骤，中间体的形成速度提高了 2 个数量级。将聚焦的组合库与液滴微流体的超高通量相结合，可以用于识别和增强自然界中尚未达到高效率的机制策略，从而产生具有新型催化机制的替代试剂。■ 简介
CMU 阵列：3D 纳米打印、完全可定制的高...
微电极阵列提供了记录对大脑研究至关重要的电生理活动的方法。尽管它起着根本性的作用，但没有办法定制电极布局以满足特定的实验或临床需求。此外，目前的电极在覆盖范围、易碎性和成本方面存在很大局限性。使用克服这些局限性的 3D 纳米粒子打印方法，我们展示了利用 3D 打印过程灵活性的电极的首次体内记录。可定制且物理上坚固的 3D 多电极设备具有高电极密度（2600 个通道/cm 2 面积），组织损伤最小，信噪比极佳。这种制造方法还允许灵活的重新配置，包括不同的单个柄长度和布局，具有较低的总通道阻抗。这在一定程度上是通过定制的 3D 打印多层电路板实现的，这本身就是一项制造进步，可以支持多种生物医学设备的可能性。这种有效的设备设计可以实现整个大脑的有针对性和大规模电信号的记录。
利哈伊保护机构知识库
摘要：近年来，多元同步指数（MSI）算法作为一种新的频率检测方法，在基于稳态视觉诱发电位（SSVEP）的脑机接口（BCI）研究中受到越来越多的关注。然而，MSI算法难以充分利用脑电图（EEG）中与SSVEP相关的谐波分量，限制了MSI算法在BCI系统中的应用。在本文中，我们提出了一种新的滤波器组驱动的MSI算法（FBMSI）来克服该限制并进一步提高SSVEP识别的准确性。我们通过开发一个6命令SSVEP-NAO机器人系统并进行大量实验分析来评估FBMSI方法的有效性。首先使用从9名受试者采集的EEG进行离线实验研究，以研究不同参数对模型性能的影响。离线结果表明，所提出的方法取得了稳定的改进效果。我们进一步对六名受试者进行了在线实验，以评估所开发的 FBMSI 算法在实时 BCI 应用中的效果。在线实验结果表明，FBMSI 算法使用仅一秒的数据长度即可获得 83.56% 的平均准确率，比标准 MSI 算法高出 12.26%。这些广泛的实验结果证实了 FBMSI 算法在 SSVEP 识别中的有效性，并展示了其在改进的 BCI 系统开发中的潜在应用。
社论：高等植物应对非生物胁迫的遗传和表观遗传调控机制
遗传和表观遗传调控生物标记在植物抗逆分子机制和作物育种方法中起着至关重要的作用。由于不利的生长条件阻碍了作物产量和全球粮食安全，养活不断增长的全球人口是一项艰巨的任务。为了很好地解开上述机制，科学家们不得不整合多个植物研究领域，因此，他们必须具备丰富的生物信息学知识和工具来管理大数据集。从本质上讲，本主题中包含的常规文章涉及农民和股东面临的现代问题。为了解决这些问题，科学家们采用了多方面的研究方法，涵盖植物生理学、分子生物学、遗传学、表观遗传学和组学等各个领域，以及最先进的植物科学和尖端方法，这些方法由复杂的技术和先进的方法提供支持，包括全基因组关联研究 (GWAS) 和表观遗传学方法，以揭示植物对高温、盐分、干旱和病原体侵袭等胁迫（生物和非生物）的耐受机制。因此，可以将进化的分子技术投入到未来的作物育种策略中，以提高生产力并产生更能抵御环境挑战和抵抗病原体侵袭的新品种。值得注意的是，Kumar 等人通过两种不同的方法揭示了遗传可塑性的分子基础对水稻种植中不同环境条件的关键重要性。本专题汇集了新发现和有用方法来促进植物科学研究。它阐明了表观遗传学变化（例如 DNA 甲基化、组蛋白（去）乙酰化和其他翻译后修饰 (PTM)）在基因调控（抑制或诱导）中的作用，以及组学（基因组学、表观基因组学、转录组学、代谢组学、离子组学和蛋白质组学）在检测应激反应基因中的作用。使用
高危抗体数量增加的副肿瘤神经系统综合征患者的临床特征和免疫治疗反应
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风量叶：通过与风的轴承对齐来指示风的方向。风速计：使用旋转杯来测量风速。旋转速度表示风速。雨量尺寸和收集器：收集雨水并将其引导到倾倒桶机制中进行测量。小费桶：测量降雨量。水桶的每个尖端对应于一定数量的降雨。温度和相对湿度传感器：测量环境空气温度和空气中水蒸气的相对量。数据控制台：显示温度，湿度，风速，风向和降雨量的实时天气数据。它存储数据，可以用警报设置。太阳辐射和紫外线传感器：太阳辐射和紫外线辐射的强度。集成传感器套件 - 数据发射器：将数据无线发送到控制台。辐射屏蔽：保护温度和相对湿度传感器免受直射阳光的影响，以确保准确的测量。允许空气在传感器周围自由循环。
由于阿尔茨海默氏病和帕金森氏病引起的轻度认知障碍中的脑振荡模式：一项探索性高密度EEG研究
Objective: We investigated brain cortical activity alterations, using a resting-state 256-channel high- density EEG (hd-EEG), in Alzheimer's (AD) and Parkinson's (PD) disease subjects with mild cognitive impairment (MCI) and correlations between quantitative spectral EEG parameters and the global cogni- tive status assessed by Montreal Cognitive Assessment (MoCA) 分数。方法：15个AD-MCI，11个PD-MCI和十个年龄匹配的健康控制（HC）进行了HD-EEG记录和神经心理学评估。脑脊液生物标志物分析以获得良好的特征组。EEG光谱特征，并研究了三组之间的差异以及与MOCA的相关性。结果：与对照组相比，AD-MCI和PD-MCI的α2/alpha1比的α2/alpha1比显着降低。在PD-MCI中观察到明显更高的theta和较低的β/theta比。MOCA评分与theta功率以及alpha2和beta功率以及alpha2/alpha1和alpha/theta比率直接相关。结论：这项研究强调了AD-MCI和PD-MCI患者的脑电图模式的显着差异，并指出了EEG参数在两种神经退行性疾病中可能的替代标志物的作用。明显的能力：除了完善的生物标志物外，我们的发现还可以支持神经退行性疾病中认知功能障碍的早期检测，并可以帮助监测疾病的进展和治疗反应。
激光微加工是一种灵活、高精度的制造工艺
虽然激光可能是微加工系统的核心，但成功的加工过程依赖于机器各个方面的协调配合。需要精心挑选的光学元件和光机械元件来将光束传送到工件上。高精度、顶级的运动控制系统和平台必须与机器视觉协同工作，以精确、可重复地移动工件。此外，集成的机械臂、管式装载机和传送带必须自主工作（或与操作员协同工作），以安全地处理零件，支持大批量生产。
div div dostarlimab具有基于铂的化学疗法，用于治疗高度卫星不稳定性或不匹配修复缺陷
3.1子宫内膜癌从子宫内壁开始。症状可能包括阴道出血，骨盆疼痛，意外的体重减轻，恶心和疲劳。大约23％的子宫内膜癌患者的亚型具有较高的微卫星不稳定性（MSI-H）或DNA不匹配修复（DMMR）缺乏生物标志物。子宫内膜癌对预期寿命和生活质量都有重大影响。患有晚期或复发性子宫内膜癌的患者（这意味着癌症已经超过子宫超出了子宫或以前的治疗后回来）的预后不佳。只有15％在第4阶段诊断出5年或更长时间。影响不仅限于身体健康，而且还限于人们及其家人的心理健康和福祉。患者专家强调，此阶段有效的治疗选择有限，使人们感到沮丧，绝望和抛弃。他们强调了缺乏