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标题：炎症在人性化小鼠心脏淀粉样变性的人源化小鼠模型中的作用
背景：全身性淀粉样变性代表了一组蛋白质不满意的疾病，这些疾病赋予了全球数百万患者的发病率和死亡率。经硫代蛋白心脏淀粉样变性（ATTR）是一种特别毁灭性的淀粉样蛋白疾病，影响中年和老年人，并导致心肌病（ATTR-CM），其中位存活率为2.5至3。5年[1，2]。attr-cm可以是遗传性的，导致年轻患者的侵略性疾病病程。美国最普遍的TTR变体是V122i，在3-4％的非裔美国人中发现了这一点[3]。尽管医疗保健负担很大，但由于缺乏疾病意识和有限的诊断技术，Attr-CM仍未诊断出来[4]。在过去的十年中，体内模型的信息性很难被证明是难以捉摸的[5]。此外，由于淀粉样蛋白原纤维沉积而没有可用的治疗方法来逆转心脏功能障碍[1，6，7]。因此，对ATTR-CM的分子机制的更好理解对于开发新型有效疗法至关重要。
人性化的小鼠模型系统模仿产前Zika感染，并揭示了神经干细胞的过早分化
此预印本版的版权持有人于2025年2月25日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.02.21.639556 doi：Biorxiv Preprint
碱基编辑可纠正 Ia 型糖原累积病人源化小鼠模型中的代谢异常
糖原累积病 Ia 型 (GSD-Ia) 患者缺乏葡萄糖-6-磷酸酶-α (G6Pase-α 或 G6PC)，表现为葡萄糖稳态受损，并伴有标志性的空腹低血糖症。我们生成了人源化敲入小鼠模型 huR83C，该模型对致病性 G6PC-R83C 变异体为纯合子，并表现出 GSD-Ia 表型。我们评估了 BEAM-301（含有指导 RNA 和编码新设计的腺嘌呤碱基编辑器的 mRNA 的脂质纳米颗粒）在 huR83C 小鼠中纠正 G6PC-R83C 变异体的功效，并监测了一年的表型纠正情况。接受 BEAM-301 治疗的小鼠在肝脏中表现出最大碱基编辑效率 ~60%，并且仅以 ~10% 的碱基编辑率达到肝脏 G6Pase-α 活性的生理水平。经过编辑的小鼠表现出了改善的代谢表型，能够持续 24 小时禁食，并能长期存活。相比之下，未经治疗的小鼠则表现出禁食低血糖症并过早死亡。碱基编辑在 huR83C 小鼠中具有持久的药理学效果，支持开发 BEAM-301 作为携带 G6PC-R83C 变体的 GSD-Ia 患者的潜在治疗方法。
工程性动物模型的多余jak2 v617f突变体等位基因负担
多性疾病Vera（PV）是一种慢性骨髓增生性新血浆（MPN），其特征是红细胞过量。超过95％的PV患者疾病是由JAK2 V617F突变驱动的。虽然JAK2 V617F突变小鼠模型为PV生物学提供了机械见解，但这些模型中的大多数呈现出比在PV患者中发现的JAK2 V617F的变体等位基因频率（VAF）高得多的突变细胞负担。因此，当前的PV小鼠模型对PV DE Velopment的最早阶段的了解有限，包括疾病表现所需的最小突变细胞负担是什么。为了避免这些局限性，我们开发了一种使用CRISPR/CAS9同源指导修复（HDR）的PV的工程模型，以使JAK2 V6717F突变突变到人类CD34 +细胞的内源性基因座。Xenograftage靶向细胞进入NSGS小鼠，在体内概括了人类PV病理。我们使用此工具来解决两个问题：（i）生成PV病理所需的最小突变体VAF是什么，并且（ii）起源细胞的发育环境会影响MPN的疾病轨迹。该模型提供了一种有价值的临床前工具，可以在体内测试新的PV疗法，并在主要患者样品受到限制或不可用时研究PV的开发和进展。脊髓增生性肿瘤（MPN）是由造血干细胞和祖细胞（HSPC）中获得的体细胞突变驱动的，其特征是一个或多个髓样谱系的异常增殖。JAK2 V617F突变是MPN的反复驱动器。1,2 MPN可以作为多性心血症垂直（PV；过量的红细胞），必需的血小板细胞（ET；多余的血小板）或骨髓纤维化（MF；骨髓纤维化）。3-5然而，JAK2 V617F突变细胞的负担在患者中差异很大，并且可以诱导VAF非常低的临床表型。6,7在PV中，超过95％的患者将JAK2 V617F作为驱动致病性突变，但在某些患者中，突变负担可能低于3％VAF。 8尚不清楚这种低突变细胞负担如何产生MPN病理。 当前的JAK2 V617F小鼠建模策略利用复古病毒转导，9,10个转基因等位基因，11或遗传敲入（KI）模型。 12,13然而，这些模型中的大多数产生了高JAK2 V617F突变频率，这些突变频率不能准确反映PV患者的克隆轨迹。 为了超越小鼠模型的局限性，我们最近开发了从MPN患者移植CD34 +细胞的方法，以产生患者衍生的异种移植物（PDX）。 在MF的情况下，对患者衍生的CD34 +细胞的异型范围能够传播基因型，表型和关键患者病理，例如PDX中的网状纤维化。 14然而，尝试从PV患者产生PDX的尝试不太成功，植入率很差和可获得的CD34 +细胞数量有限6,7在PV中，超过95％的患者将JAK2 V617F作为驱动致病性突变，但在某些患者中，突变负担可能低于3％VAF。8尚不清楚这种低突变细胞负担如何产生MPN病理。当前的JAK2 V617F小鼠建模策略利用复古病毒转导，9,10个转基因等位基因，11或遗传敲入（KI）模型。12,13然而，这些模型中的大多数产生了高JAK2 V617F突变频率，这些突变频率不能准确反映PV患者的克隆轨迹。为了超越小鼠模型的局限性，我们最近开发了从MPN患者移植CD34 +细胞的方法，以产生患者衍生的异种移植物（PDX）。在MF的情况下，对患者衍生的CD34 +细胞的异型范围能够传播基因型，表型和关键患者病理，例如PDX中的网状纤维化。14然而，尝试从PV患者产生PDX的尝试不太成功，植入率很差和可获得的CD34 +细胞数量有限
致病性 CaMKIIδ 的 CRISPR-Cas9 碱基编辑可改善人源化小鼠模型中的心脏功能
引言心血管疾病，特别是冠状动脉心脏病及随后的心肌梗死，是全世界最常见的死亡原因，这凸显了先进治疗策略的必要性 (1)。已证实 Ca 2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II δ (CaMKII δ ) 的慢性过度激活是心脏病的主要指标和诱因 (2–10)。在调节细胞稳态和信号传导至正常激活水平的同时，持续增加的 CaMKII δ 激活与兴奋-收缩偶联受损、细胞 Ca 2+ 处理紊乱、炎症、细胞凋亡和纤维化有关，所有这些都会损害心脏功能 (2、4、5、8–14)。因此，CaMKII δ 过度激活与心肌梗死和缺血/再灌注 (IR) 损伤、心力衰竭、心律失常、心脏肥大和睡眠呼吸障碍有关 (2、3、6-11、15、16)。从机制上讲，281 和 282 位上的 2 个蛋氨酸残基的氧化已被证明
1A和1B随机对照试验的综合分析；人源化抗CCR4抗体KW-0761的Treg靶向癌症免疫疗法，用于晚期实体瘤
1 日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系
“人源化”N-糖基化途径
摘要 最近的 SARS-CoV-2 大流行给世界带来了惨痛的教训，不仅让世界认识到病毒性疾病爆发的灾难性后果，也让世界认识到疫苗接种在限制生命和经济损失方面的显著影响。接种乙肝病毒 (HBV) 疫苗仍然是实现到 2030 年消除病毒性肝炎的关键行动，HBV 是一种影响全球 2.9 亿人的主要人类病原体。为了实现这一目标，开发改良的 HBV 抗原对于克服对基于酵母产生的小 (S) 包膜蛋白的标准疫苗的无反应性至关重要。我们最近表明，将 S 和大 (L) HBV 蛋白的相关免疫原性决定簇结合在嵌合抗原中可显着增强抗 HBV 免疫反应。然而，对具有成本效益的高质量抗原的需求仍然具有挑战性。可以通过使用植物作为多功能且可快速扩展的蛋白质生产平台来解决此问题。此外，最近通过 CRISPR/Cas9 基因组编辑生成的缺乏 b -1,2-木糖基转移酶和 a -1,3-岩藻糖基转移酶活性 (FX-KO) 的植物，能够生产具有“人源化” N-糖基化的蛋白质。在本研究中，我们研究了植物 N-糖基化对野生型和 FX-KO 本氏烟中产生的嵌合 HBV S/L 候选疫苗免疫原性的影响。与野生型植物产生的对应物相比，防止 b -1,2-木糖和 a -1,3-岩藻糖附着到 HBV 抗原上显著增强了小鼠的免疫反应。值得注意的是，FX-KO 产生的抗原引发的抗体更有效地中和了野生型 HBV 和临床相关的疫苗逃逸突变体。我们的研究首次证实了糖工程改造的本氏烟可以显著改善植物生产糖蛋白疫苗的宿主。
一项关于人工智能作为人性化代理的研究，来自探究社区
摘要 本研究调查了人工智能 (AI) 教练在小学第二语言 (L2) 学习中的应用，涉及 327 名参与者。根据探究社区，学习者在与被视为人性化的代理的 AI 教练互动时，预计会感知到社交、认知和教学的存在。为了检验学习者感知到的 AI 存在与他们的语言学习之间的关系，本研究利用了 AI 使用数据、实际学习成果和态度数据。分层回归分析的结果表明，认知存在和学习者对 AI 外观的喜爱是 L2 享受度的重要预测因素，这也对学习成果产生了积极的预测作用。英语跟踪分数（代表 AI 使用的质量）对学习成果产生了积极的预测作用。与直觉相反，教学存在被发现对学习成果产生负向影响。根据聚类分析和随后的 MANOVA 结果，本研究表明，通过与人工智能互动，学习者感知到更高的社交和认知存在感，并对人工智能的外观表现出更大的喜爱，他们倾向于更频繁地使用人工智能教练，表现出更高的 L2 享受度，并取得更高的学习成果。本研究有助于丰富教育环境中人机互动的有限但不断增长的知识，并对未来使用人工智能进行 L2 学习的努力具有重要意义。
使用展示 EBV gH/gL 的自组装纳米颗粒疫苗进行免疫可保护人源化小鼠免受致命病毒攻击
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2022 年 2 月 19 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.02.17.480914 doi：bioRxiv 预印本
重组人源化抗HER2的I期研究...
摘要 目的 RC48 含有通过可裂解接头与 MMAE 偶联的新型人源化抗 HER2 抗体 hertuzumab。启动了一项 I 期研究，以评估 RC48 在 HER2 过表达局部晚期或转移性实体癌（特别是胃癌）患者中的毒性、MTD、PK 和抗肿瘤活性。患者和方法这是一项由两部分组成的 I 期研究。连续的患者组接受了递增剂量的 RC48（0.1 mg/kg、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、2.5 mg/kg 和 3.0 mg/kg）。剂量扩展以 2.0 mg/kg Q2W 的剂量进行。疗效和安全性组包括所有接受至少一剂 RC48 的患者。结果 共入组 57 例患者，由于 3.0 mg/kg 组终止，无法获得 MTD；2.5 mg/kg Q2W 被宣布为 RP2D。RC48 耐受性良好，最常见的 3 级或更严重的 TRAE 包括中性粒细胞减少症（19.3%）、白细胞减少症（17.5%）、感觉减退（14.0%）和结合胆红素升高（8.8%）。整个研究期间发生了 4 例死亡，其中 3 例被认为与 RC48 有关。总体而言，ORR 和 DCR 分别为 21.0% (12/57) 和 49.1% (28/57)。值得注意的是，HER2 IHC2+/FISH- 患者的反应与 IHC2+/FISH+ 和 IHC3+ 患者的反应相似，ORR 分别为 35.7% (5/14)、20% (2/10) 和 13.6% (3/22)。在接受过 HER2 靶向药物治疗的患者中，RC48 也表现出良好的疗效，ORR 为 15.0% (3/20)，DCR 为 45.0% (9/20)。结论 RC48 耐受性良好，在 HER2 阳性实体瘤（包括 HER2 IHC 2+/FISH- 状态的胃癌）中表现出良好的抗肿瘤活性。临床试验信息 NCT02881190。