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中脑编码没有听觉皮层的声音检测行为
摘要 听觉涉及分析声音的物理属性，并将分析结果与其他感觉、认知和运动变量相结合，以指导适应性行为。听觉皮层被认为是整合声音和背景信息的关键，并被认为通过其巨大的下行投射与皮层下听觉结构共享由此产生的表征。通过对参与声音检测任务的小鼠下丘皮层受体壳中的细胞活动进行成像，我们发现大多数神经元编码的信息超出了刺激的物理属性，并且可以从这些神经元的活动中高度准确地解码动物的行为。令人惊讶的是，在双侧皮层损伤导致中脑听觉皮层输入被切断的小鼠中也是如此。这表明皮层下听觉结构可以获取大量非声学信息，并且可以独立于听觉皮层携带比以前认为的更丰富的神经表征。
中脑多巴胺通过脑-身体回路驱动脾脏免疫 Adithya Gopinath 1,2 *、Alfonso Apicella 3、Aidan Smith 1、Alice Bertero
美国 5- 美国佛罗里达州盖恩斯维尔佛罗里达大学生理科学系 6- 美国佛罗里达州盖恩斯维尔佛罗里达大学药理学和治疗学系 资金：这项工作得到了 NIH 对 Habibeh Khoshbouei (HK) 的资助：R01NS071122- 07A1 (给 HK)、R01DA026947-10、美国国立卫生研究院主任办公室拨款 1S10OD020026-01 (给 H. K) R01DA058143-02 (给 HK)、R21NS133384-01 (给 HK)、Evelyn F. 和 William L. McKnight 脑研究所的 Gator Neuroscholars 计划 (给 AG) 以及 Karen Toffler 慈善信托基金 (给 AG)。摘要众所周知，中脑多巴胺神经元影响中枢神经系统功能，但越来越多的证据表明它们对外周免疫系统有影响。我们在此证明，中脑多巴胺神经元通过多突触通路从背迷走神经复合体 (DVC) 到腹腔神经节形成到脾脏的回路。中脑多巴胺神经元调节表达 D1 样和 D2 样多巴胺受体的 DVC 神经元的活动。中脑多巴胺神经元的体内激活会诱导 DVC 中的多巴胺释放，并增加 DVC 和腹腔神经节中的即刻早期基因表达，表明神经元活动增强。激活这个中脑至脾脏回路可减轻脾脏重量并减少幼稚 CD4 + T 细胞群，而不会影响总 T 细胞数量。这些发现揭示了一条功能性的中脑- DVC-腹腔神经节-脾脏通路，中脑多巴胺神经元通过该通路调节脾脏免疫。这些对免疫系统神经调节的新见解对于涉及多巴胺神经传递改变的疾病具有重要意义，并有望成为免疫治疗干预的潜在靶点。简介虽然中脑多巴胺神经元在中枢和外周调节中起着关键作用，但将它们与外周免疫器官连接起来的精确回路仍然很大程度上未定义。虽然在揭示身体与大脑之间的通讯方面已经取得了实质性进展 1 ，但反向通路（大脑如何影响外周器官，特别是通过多巴胺信号传导）仍不清楚。新出现的证据强调了大脑对外周系统的重要影响，特别是在神经免疫相互作用的背景下。例如，Zhu 及其同事 2 发现了中枢神经系统疼痛处理与脾脏免疫之间的功能联系，这表明参与免疫调节的神经通路远远超出了大脑的直接环境，影响着脾脏等关键器官。这些发现意味着中脑多巴胺能神经元可能在协调外周免疫反应中发挥着以前未曾发现的作用。在帕金森病 (PD) 中，中脑多巴胺神经元的退化与外周免疫功能障碍的变化密切相关，据信
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2 背景信息 BIO-SWEET 计划是大型项目的一部分，该项目包括有条件投资计划信贷额度 (CCLIP)。CCLIP 的目标是支持苏里南政府努力促进公平、清洁和可持续的能源转型，增加农村地区的电力、水和电信服务，促进电力部门脱碳。BIO-SWEET 的总体目标是促进苏里南亚马逊农村地区村庄的社会经济发展。具体目标是：(i) 为苏里南亚马逊农村地区的村庄提供可靠的可再生能源电力、饮用水供应和电信系统；(ii) 以性别和多样性视角促进苏里南亚马逊农村地区的生物经济发展。第一部分。基础设施投资。这一部分将通过四个子部分为苏里南亚马逊农村地区的电力、水和电信服务的提供及其生产性使用提供资金。鉴于该项目属于多项目投资贷款，需要为多个独立但技术上相似的子项目提供资金以实现项目目标，因此将确定一个约占总投资 50% 的子项目 I 的代表性样本，以便处理和批准该项目。子项目 I.1。能源系统。为太阳能微电网的供应、安装和调试提供资金，这些电网能够抵御自然现象，包括升级现有配电网络，以在亚马逊农村地区提供全天候电力供应。该子项目还将促进这些村庄的电力高效利用。
中脑多巴胺神经元的慢性过度激活导致优先多巴胺神经元变性
摘要帕金森氏病（PD）的特征是黑质（SNC）多巴胺（DA）神经元的死亡，但在其死亡之前的病理生理机制仍然未知。PD中DA神经元的活性可能会改变，但我们对活性的慢性变化是否可能导致退化。为了解决这个问题，我们开发了一种化学遗传（Dreadd）小鼠模型，以长期增加DA神经元的活性，并使用离体电生理学证实了这种增加。DA神经元的慢性过度激活导致在光周期期间运动活性的延长，并在黑暗循环期间减少，这与DA释放和昼夜节律干扰的慢性变化一致。我们还观察到了SNC投影的早期优先退化，从而概括了SNC轴突选择性脆弱性的PD标志和腹侧段面积轴突的比较弹性。接下来是中脑DA神经元的最终丧失。连续的DREADD激活导致基线钙水平持续增加，这支持了在神经变性过程中钙增加的重要作用。最后，来自研究中脑DA神经元和纹状体靶标的无多小鼠的空间转录组学，以及与人类患者样品的交叉验证，提供了对多动症诱导的毒性和PD的潜在机制的见解。因此，我们的结果揭示了SNC DA神经元对增加神经活性的优先脆弱性，并支持增加神经活动在PD驱动变性中的潜在作用。引言帕金森氏病（PD），尼格拉（Nigra）pars commanta（SNC）多巴胺（DA）神经元的丧失导致基底神经节中电路动态的严重破坏。多巴胺损失的补偿涉及在电路中存活的SNC神经元和其他下游神经元的活性变化。的确，在大鼠骨纹状体途径的部分病变之后，存活的SNC DA神经元是多动（1），释放额外的多巴胺（2-5），并减少了多巴胺再摄取（2）。DA神经元的巨大丧失（1、6、7），线粒体复合物I活性的完全丧失以及线粒体PD蛋白PINK1（9）的损失也会导致爆发的爆发增加（10，11）。因此，在广泛的损失或压力的情况下，DA神经元易于改变活性，这可能与电路水平的变化有关。例如，灵长类动物模型的证据表明，在PD中，丘脑下核向SNC发送了谷氨酸能投射的核（12）。虽然系统级变化可能是补偿性的，并且部分恢复了多巴胺水平和整体运动功能，但它们也可能带来不利的后果。此外，包括α-突触核蛋白，LRRK2，Pink1和Parkin在内的关键PD疾病蛋白可以影响神经活动水平（13-18），进一步支持了神经活动变化也可能有助于疾病病理生理学的观念。健康的SNC多巴胺神经元由于其起搏活动，有效的Ca 2+泵送，无髓髓纤维或髓鞘不良的纤维（19、20）和大轴突轴（21），因此具有巨大的能量需求。这一巨大的能量要求可能解释了其内在脆弱性，包括线粒体损伤，包括复杂的I破坏（8、22、23）以及线粒体动力学的障碍（24）和周转率（25）。据估计，线粒体在SNC DA神经元中消耗的氧的一半致力于支持神经元释放和发射器释放（26）。因此，与疾病相关的应激结合在一起，即使是轻微多动症的代谢影响可能会触发或加速SNC DA神经元的变性。支持该假设，抑制STN的兴奋性输入可保护SNC DA神经元从6- OHDA和MPTP毒性（27，28）。
中脑器官 - 帕金森氏病的发展和应用
在这篇综述中，我们讨论了使用脑器官来建模中脑及其相关的神经退行性疾病：PD（图1）。PD的标志是在底骨pars compacta中中脑多巴胺能（MDA）神经元的选择性死亡，导致Nigrostriatal途径退化[2]。这在临床上表现为运动缺陷，包括胸肌，僵化，震颤和姿势不稳定性[3]。PD已使用动物模型进行了广泛的研究；此外，从人类多能干细胞（HPSC）中产生人类神经元的能力使PD机制可以在人类环境中进行建模。患者衍生的诱导多能干细胞（IPSC）的产生使多样化的遗传敏感性和治疗反应以及个性化治疗策略的演变得以研究[4]。
人类额叶皮层中的神经互动分离奖励和惩罚学习
抽象的感觉系统基于传达准确信息的可靠性优先加强对刺激的响应。先前的报告表明，大脑会根据可靠性的动态变化来重新获得线索，但大脑如何学习和维持对预期会随着时间稳定的感觉统计数据的神经反应是未知的。谷仓猫头鹰的中脑具有听觉空间的地图，神经元在其中计算从室内时间差（ITD）计算水平声音位置。中脑图神经元的频率调整与神经元首选ITD的最可靠频率相关（Cazettes等，2014）。去除面荷兰，导致高频从额叶空间的可靠性降低。直接测试ITD可靠性驱动频率调整是否永久变化，从成年猫头鹰记录了中脑图神经元，在发育过程中除去了面部荷兰和幼体猫头鹰，在面部ruff发育之前，掉了幼体猫头鹰。在两组中，将正面调谐的神经元调整为低于正常成年猫头鹰的频率，这与ITD可靠性的变化一致。此外，少年猫头鹰表现出更异质的频率调整，这表明正常的发育过程优化调整以匹配ITD的可靠性。这些结果表明，空间线索的长期统计数据在中脑频率调整属性的发展中，实施概率编码声音定位。
受中脑启发的稳健变化检测循环神经网络模型
我们提出了一种受生物启发的循环神经网络 (RNN)，它可以有效检测自然图像中的变化。该模型具有稀疏拓扑连接 (st-RNN)，与“中脑注意网络”的电路架构紧密相关。我们将 st-RNN 部署到一个具有挑战性的变化视盲任务中，该任务必须在一系列不连续的图像中检测变化。与传统 RNN 相比，st-RNN 的学习速度提高了 9 倍，并且以减少 15 倍的连接实现了最佳性能。低维动力学分析揭示了假定的电路机制，包括全局抑制 (GI) 基序对成功变化检测的关键作用。该模型再现了关键的实验现象，包括中脑神经元对动态刺激的敏感性、刺激竞争的神经特征以及中脑微刺激的标志性行为效应。最后，该模型在变化盲视实验中准确预测了人类注视点，超越了最先进的基于显着性的方法。st-RNN 提供了一种新颖的深度学习模型，用于将变化检测背后的神经计算与心理物理机制联系起来。
中脑多巴胺神经元中的 Epac2 通过增强多巴胺释放促进可卡因强化
摘要 反复接触滥用药物会导致中脑边缘多巴胺系统中 cAMP 信号的上调，这种分子适应被认为与药物依赖的发展密切相关。由 cAMP 直接激活的交换蛋白 (Epac2) 是一种在大脑中大量表达的主要 cAMP 效应物。然而，Epac2 是否有助于可卡因强化仍不清楚。在这里，我们报告说，中脑边缘多巴胺系统中的 Epac2 通过增强多巴胺释放来促进可卡因强化。在固定比率和渐进比率强化方案下以及在广泛的可卡因剂量范围内，从中脑多巴胺神经元中条件性敲除 Epac2 (Epac2-cKO) 和选择性 Epac2 抑制剂 ESI-05 降低了小鼠的可卡因自我给药。此外，Epac2-cKO 导致诱发的多巴胺释放减少，而 Epac2 激动剂在体外强烈增强了伏隔核中的多巴胺释放。这种机制是 Epac2 破坏行为效应的核心，因为通过脱氯氯氮平 (DCZ) 诱导的 Gs-DREADD 激活对腹侧被盖区 (VTA) 多巴胺神经元进行化学遗传刺激会增加多巴胺释放并逆转 Epac2-cKO 小鼠的可卡因自我给药障碍。相反，用 Gi-DREADD 对 VTA 多巴胺神经元进行化学遗传抑制会减少野生型小鼠的多巴胺释放和可卡因自我给药。因此，Epac2 介导的多巴胺释放增强可能代表一种有助于可卡因强化的新型强大机制。
开发用于研究帕金森病的多传感器集成中脑类器官芯片平台
图 2：芯片上嵌入 hMO 的明场图像 (A)。沿施加的流动方向排列的神经胶质和神经元突起：TH（红色）、GFAP（绿色）、MAP2（洋红色）（B）。芯片上中脑微组织的生长曲线。通过混合效应分析和 Tukey 检验确定的统计学意义 *p<0.033、**p<0.002、***p<0.001（n=8-10，来自 3 个独立的类器官代）（C）。静态（上图）和动态（下图）培养的 hMO 的明场图像描绘了神经突生长的差异（左图）（D）。静态和动态培养的 hMO 的最大神经突生长率的箱线图。通过 Mann-Whitney 检验确定的统计学意义 *p<0.033、**p<0.002、***p<0.001。 （n >= 3，来自 3 个独立的类器官代）（F）。显微照片和 hMO 免疫组织化学染色切片的相应定量分析显示分化 35 天后凋亡标志物 caspase 3 存在显著差异。通过 Welch t 检验确定统计学意义 *p<0.033、**p<0.002、***p<0.001。柱状图和误差线表示平均值 ± SEM（n >= 3，来自 3 个独立的类器官代）（E、G）。分化 60 天后的完整中脑类器官：TH（红色）、GFAP（绿色）、MAP2（洋红色）、细胞核（蓝色）（H）。放大 60 倍的完整 hMO 核心的放大细节（H）（I）。MAP2 阳性神经元的免疫荧光染色（J）。 GFAP 阳性星形胶质细胞的免疫荧光染色 (K)。TH 阳性多巴胺能神经元的免疫荧光染色 (L)。中脑类器官中神经黑色素聚集体的明场图像 (右图) 和相应的 Fontana Masson 染色显示细胞内和细胞外神经黑色素聚集 (左图) (M)。