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非甾体抗炎药作为组成型和诱导型环氧合酶抑制剂的选择性

摘要 组成性环氧合酶（COX-1；前列腺素内过氧化物合酶，EC 1.14.99.1）在生理条件下存在于细胞中，而 COX-2 则由某些细胞因子、有丝分裂原和内毒素诱导，可能是在病理条件下，如炎症。因此，我们评估了一些非甾体抗炎药对完整细胞、破碎细胞和纯化酶制剂中 COX-1（在牛主动脉内皮细胞中）和 COX-2（在内毒素激活的 J774.2 巨噬细胞中）活性的相对抑制作用（绵羊精囊中的 COX-1；绵羊胎盘中的 COX-2）。阿司匹林、吲哚美辛和布洛芬对破碎细胞和纯化酶制剂的效力相似，表明物种没有影响。在所有使用的模型中，阿司匹林、吲哚美辛和布洛芬对 COX-1 的抑制剂作用比对 COX-2 的抑制剂作用强。尽管 IC50 值不同，但阿司匹林和吲哚美辛的相对效力在不同模型之间仅略有不同。布洛芬对完整细胞中的 COX-2 的抑制剂作用比对破碎细胞或纯化酶中的 COX-2 的抑制剂作用强。水杨酸钠对完整细胞中的两种 COX 异构体都是一种弱抑制剂，对破碎细胞或纯化酶制剂中的 COX 均无效。双氯芬酸、BW755C、对乙酰氨基酚和萘普生对完整细胞中的 COX-1 和 COX-2 的抑制剂作用大致相同。BF 389 是一种目前正在人体中测试的实验药物，它是完整细胞中 COX-2 最有效和最具选择性的抑制剂。因此，这两种酶之间存在明显的药理学差异。利用这些 COX-1 和 COX-2 活性模型，可以鉴定出副作用可能小于现有疗法的 COX-2 选择性抑制剂。一些抑制剂在完整细胞中的活性比在纯化酶中的活​​性高，这表明纯酶制剂可能无法预测治疗作用。