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人类多能干细胞衍生的内耳类器官在体外重现耳部发育
1 瑞士苏黎世大学医院 (USZ) 耳鼻咽喉头颈外科系内耳干细胞实验室 2 瑞士苏黎世大学 (UZH) 3 瑞士苏黎世功能基因组学中心（苏黎世联邦理工学院和苏黎世大学） 4 瑞士伯尔尼大学生物医学研究系再生神经科学项目 5 美国马萨诸塞州波士顿马萨诸塞眼耳医院 6 美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院 7 美国马萨诸塞州剑桥哈佛干细胞研究所 8 荷兰莱顿大学医学中心耳鼻咽喉和头颈外科系莱顿耳生物学 9 荷兰莱顿大学医学中心诺和诺德基金会干细胞医学中心 (reNEW) 10 美国马萨诸塞州波士顿波士顿儿童医院耳鼻咽喉科 11 波士顿儿童医院 FM 柯比神经生物学中心美国马萨诸塞州波士顿 12 波士顿儿童医院整形与口腔外科部；美国马萨诸塞州波士顿
引用Li L，Guo Y，Gong B，Wang S，Wang MM，Sun P，Jiang S和Yang L（2024）三级淋巴结构与临床结果之间的关联
最近，癌症免疫疗法的令人兴奋的进展已引入了癌症治疗的新时代，尤其是在许多实体瘤的治疗领域中（1）。免疫检查点抑制剂（ICI）主要包括抗胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和反编程的细胞死亡1/编程死亡死亡配体（PD-1/PD-L1）（2）（2）。ICI改善了在实体瘤中的患者存活率，例如黑色素瘤，非小细胞肺癌，转移性尿路癌，肝细胞癌，胃癌（3-6）。但是，并非所有癌症患者都受到免疫疗法的好处。例如，只有大约5％的转移性三阴性乳腺癌患者获得了对PD-1/PD-L1阻断的阳性反应（7，8）。因此，对预测免疫疗法反应的相应生物标志物的研究对癌症患者具有很大的意义。 第三级淋巴结构（TLSS）是在慢性炎症和肿瘤发生过程中在非淋巴组织中形成的异位淋巴器官，其中包括B细胞和T细胞（9）。 TLSS中存在的免疫细胞增强了肿瘤抗原的表现，通过细胞因子扩增信号，并激活CD8+ T细胞以靶向和破坏肿瘤细胞（10，11）。 tlss是触发和维持对肿瘤的局部和全身T和B细胞反应的焦点的关键作用。 已经证明了从几种实体瘤鉴定出的 TLSS与ICIS治疗的癌症患者的结局相关（11-19）。 但是，缺乏用于TLSS评估的统一标准。因此，对预测免疫疗法反应的相应生物标志物的研究对癌症患者具有很大的意义。第三级淋巴结构（TLSS）是在慢性炎症和肿瘤发生过程中在非淋巴组织中形成的异位淋巴器官，其中包括B细胞和T细胞（9）。TLSS中存在的免疫细胞增强了肿瘤抗原的表现，通过细胞因子扩增信号，并激活CD8+ T细胞以靶向和破坏肿瘤细胞（10，11）。tlss是触发和维持对肿瘤的局部和全身T和B细胞反应的焦点的关键作用。TLSS与ICIS治疗的癌症患者的结局相关（11-19）。但是，缺乏用于TLSS评估的统一标准。通常，TLSS的存在或较高的密度表明接受ICIS治疗的癌症患者的预后有利（11-16，18）。值得注意的是，一些研究还报告说，在接受ICIS治疗的癌症患者中，例如头部和颈部鳞状细胞癌和结肠直肠癌的TLSS存在与PFS或OS的存在显着相关（20，21）。各种研究都采用了不同的标准，有些研究将TLSS归类为高密度或低密度（22-24），而其他研究则仅使用TLSS的存在或不存在作为评估的基准（23，25）。此外，TLSS成熟度的程度是某些研究中考虑的因素（26）。这些分类方法中的多样性可能会影响与TLSS相关的预后预测能力。因此，有必要进行更新，更全面的荟萃分析，以探讨用ICIS治疗的癌症患者中三级淋巴结构（TLSS）和临床结果之间的关联。这项研究的主要目的是通过分析通过ICIS治疗的癌症患者的第三纪淋巴样结构（TLS）和临床结果之间的关联来探索与免疫疗法相关患者中的预后生物标志物，以研究接受ICIS治疗的癌症患者的预后价值。
患者来源的异种移植或类器官在肿瘤免疫治疗的传统和自组装药物研发中的应用
除了免疫检查点抑制剂的快速发展，自组装免疫治疗药物的研发也呈现井喷态势。根据免疫靶点，传统肿瘤免疫治疗药物分为五类，即免疫检查点抑制剂、直接免疫调节剂、过继细胞治疗、溶瘤病毒和癌症疫苗。此外，精准度和环境敏感性更高的自组装药物的出现为肿瘤免疫治疗提供了一种很有前景的创新途径。尽管肿瘤免疫治疗药物研发进展迅速，但所有候选药物都需要进行临床前安全性和有效性评估，而常规评估主要采用二维细胞系和动物模型，这种方法可能不适合免疫治疗药物。而患者来源的异种移植和类器官模型保留了肿瘤病理异质性和免疫性。
唾液腺腺样囊性癌。分子...
腺样囊性癌 (ACC) 是一种侵袭性肿瘤，易于远处转移和神经周围侵犯。这种肿瘤更常见于头颈部，主要见于唾液腺。一般而言，ACC 的主要治疗方式是手术切除，某些情况下也进行术后放疗。但对于晚期患者，尚无有效的全身治疗。此外，这种肿瘤类型的特征是复发性分子改变，尤其是涉及 MYB、MYBL1 和 NFIB 基因的重排。此外，他们还报道了影响基因的拷贝数变异 (CNA)。其中之一是 C-KIT，它会影响信号通路，例如 NOTCH、PI3KCA 和 PTEN，以及染色质重塑基因的变异。新分子靶点的识别使我们能够开发特定的疗法。尽管对免疫疗法、酪氨酸激酶抑制剂和抗血管生成药物的研究仍在进行中，但 FDA 尚未批准任何针对 ACC 的全身疗法。在本综述中，我们报告了头颈部 ACC 的遗传和细胞遗传学发现，并强调了治疗干预的可能目标。
处方阿片类药物的管理策略......
自 2017 年美国州医学委员会联合会 (FSMB) 通过《阿片类镇痛药长期使用指南》以来，关于处方阿片类药物治疗的风险和益处，以及通过减少和停止阿片类药物治疗来限制患者伤害的风险缓解策略的价值，出现了新的证据表明了这一点。尽管 2011 年至 2020 年间，临床医生开出的阿片类药物（包括长效和缓释制剂）的总体处方量减少了 44% 以上，但药物过量导致的死亡仍然是美国的首要公共卫生优先事项，到 2022 年，药物过量导致的死亡人数将上升至 107,000 多人。这在很大程度上是由于非法和合成阿片类药物（最明显的是芬太尼）的使用量显著增加，导致许多利益相关者和政策制定者将注意力转移到减少伤害的策略上。疼痛仍然是患者就诊的最常见原因之一，全国性调查显示，美国五分之一的成年人患有慢性疼痛，这凸显了循证疼痛护理对公共卫生的重要性。1 此外，最近的数据显示，获得疼痛护理的机会存在差异，尤其影响历史上被少数群体和边缘化的人群、妇女以及居住在农村和服务不足地区的患者。某些患者也可能面临疼痛治疗不充分的风险，包括老年患者、认知障碍患者、药物滥用和精神障碍患者、镰状细胞病、癌症患者和临终患者。2 尽管人们努力改善疼痛管理并减轻相关风险，但负责任且适当地开具阿片类药物处方仍然是州医疗委员会、临床医生和患者面临的挥之不去的挑战。为了解决这些问题，2022 年 4 月，FSMB 主席 Sarvam P. TerKonda 医学博士任命了阿片类药物和成瘾治疗工作组，对 FSMB 与阿片类药物相关的建议进行全面审查，并酌情更新本指南，目标是推进疼痛护理，改善阿片类药物的安全和适当处方，消除污名化语言，并强调有关疼痛护理的决定应
甲状腺激素敏感性和糖尿病发作
到2021年估计，糖尿病在全球影响5.366亿人，据估计，2045年的患病率估计从10.5％上升到10.5％至12.2％（7.832亿）（1）。大约90-95％的糖尿病是2型糖尿病（2）。2型糖尿病及其后果的全球成本大大增加（3）。甲状腺功能障碍和糖尿病紧密相关，因为甲状腺激素的中央和外围控制对葡萄糖稳态有影响（4）；胰岛素敏感性可以调节甲状腺激素的反馈（5）。 糖尿病患者甲状腺疾病的患病率很高，反之亦然（6）。 甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退症都与糖尿病的发展有关（7）。 在人群研究中，证据表明，甲状腺功能的变化即使在正常范围内也可能与复杂的病理生理机制下的糖尿病风险有关（8）。 甲状腺激素和甲状腺激素（TSH）在下丘脑 - 垂体 - 甲状腺轴的负反馈回路下呈负相关（9）。 正常的甲状腺激素代谢和作用需要足够的细胞受体（10）。 高甲状腺激素和高TSH的共同发生代表对普通人群中对甲状腺激素的抗性（11）。 甲状腺激素敏感性即使在甲状腺功能亢进群中也是代谢健康的（12，13）。 先前的研究报道了甲状腺激素敏感性与糖尿病或糖尿病前期的横截面关联（12、14、15）。甲状腺功能障碍和糖尿病紧密相关，因为甲状腺激素的中央和外围控制对葡萄糖稳态有影响（4）；胰岛素敏感性可以调节甲状腺激素的反馈（5）。糖尿病患者甲状腺疾病的患病率很高，反之亦然（6）。 甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退症都与糖尿病的发展有关（7）。 在人群研究中，证据表明，甲状腺功能的变化即使在正常范围内也可能与复杂的病理生理机制下的糖尿病风险有关（8）。 甲状腺激素和甲状腺激素（TSH）在下丘脑 - 垂体 - 甲状腺轴的负反馈回路下呈负相关（9）。 正常的甲状腺激素代谢和作用需要足够的细胞受体（10）。 高甲状腺激素和高TSH的共同发生代表对普通人群中对甲状腺激素的抗性（11）。 甲状腺激素敏感性即使在甲状腺功能亢进群中也是代谢健康的（12，13）。 先前的研究报道了甲状腺激素敏感性与糖尿病或糖尿病前期的横截面关联（12、14、15）。糖尿病患者甲状腺疾病的患病率很高，反之亦然（6）。甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退症都与糖尿病的发展有关（7）。在人群研究中，证据表明，甲状腺功能的变化即使在正常范围内也可能与复杂的病理生理机制下的糖尿病风险有关（8）。甲状腺激素和甲状腺激素（TSH）在下丘脑 - 垂体 - 甲状腺轴的负反馈回路下呈负相关（9）。正常的甲状腺激素代谢和作用需要足够的细胞受体（10）。高甲状腺激素和高TSH的共同发生代表对普通人群中对甲状腺激素的抗性（11）。甲状腺激素敏感性即使在甲状腺功能亢进群中也是代谢健康的（12，13）。先前的研究报道了甲状腺激素敏感性与糖尿病或糖尿病前期的横截面关联（12、14、15）。然而，迄今为止，甲状腺激素敏感性与糖尿病发作的纵向关联仍然未知。考虑甲状腺功能障碍与糖尿病之间的共存，双向关系需要进一步的解释。因此，本研究旨在探索使用大型队列的甲状腺激素灵敏度指数和入射糖尿病之间的纵向关联。
靶向TSHR的一种新型的口服小分子拮抗剂可改善Graves疾病的体内模型Jun Zhang，Kiana Alvarez，Ivan G
在这里，我们描述了一种新型，有效和选择性的口服生物可利用的小分子TSHR拮抗剂的概念证明数据，该分子TSHR拮抗剂直接靶向TSHR功能，可用于治疗坟墓疾病的表现，包括潜在的眼科表现。使用原代小鼠甲状腺细胞确定小分子化合物SP-1351的体外药理作用。表明，TSH和患者衍生的自身抗体对原代胆红素的功能基因表达产生刺激作用。通过长期激活自身抗体的施用，建立了甲状腺功能亢进症的体内鼠模型。该模型的表征表明，与甲状腺功能亢进相关的关键基因被上调，循环T3和T4的水平失调，甲状腺本身的总体大小显着增加，反映了坟墓疾病的影响。用小分子负构构调节剂重复治疗10天，降低了甲状腺的总体大小，并改善了与Graves疾病（如卵泡肥大和卵泡胶体还原）相关的组织学参数。在T4诱导的急性小鼠模型中，口服SP-1351的口服给予治疗后的T4水平迅速减弱。
树突状细胞在三级淋巴结构中的作用
三级淋巴结构 (TLS) 是免疫细胞（例如 T 细胞、B 细胞和树突状细胞 (DC) 以及成纤维细胞）的组织聚集体，是在出生后响应细胞因子和趋化因子的信号而形成的。TLS 功能的核心是 DC，它是协调适应性免疫反应的专业抗原呈递细胞 (APC)，可分为具有特定功能和标记的不同亚群。在本文中，我们回顾了不同 DC 亚群对癌症和自身免疫（免疫反应的两个对立面）中的 TLS 功能的贡献的当前数据。不同的 DC 亚群可见于不同的肿瘤类型，并与癌症预后相关。此外，DC 也存在于自身免疫和炎症条件下的 TLS 中，有助于疾病发展。总体而言，TLS 中 DC 的存在似乎与癌症的良好临床结果有关，而在自身免疫病理中，这些细胞与不良预后有关。因此，分析 TLS 内 DC 的复杂功能非常重要，这不仅有助于我们加强对免疫调节的基本理解，而且也有可能为患有各种病理疾病的患者的特定需求设计创新的临床干预措施。
髓样细胞中受过训练的免疫力的原因和后果
通常，人类的免疫力已被归类为先天和适应性，只有后一种针对特定的抗原或病原体具有免疫记忆/召回反应。最近，一个新的受过训练免疫的概念（又称天生的内存响应）已出现。根据这个概念，在用抗原/病原体刺激后，先天免疫细胞可以表现出对随后挑战的反应性。因此，受过训练的免疫使先天免疫细胞通过暴露或重新暴露于抗原/感染或疫苗的暴露或重新暴露，从而对无关病原体或降低感染严重程度产生增强的抵抗力。例如，接受BCG接种以预防结核病的个体也受到疟疾和SARS-COV-2感染的保护。表观遗传修饰，例如组蛋白乙酰化和代谢重编程（例如向糖酵解的转移）及其相互联系的法规是训练有素细胞免疫激活的关键因素。综合的代谢和表观遗传重新布线会产生舒适的代谢中间体，这对于满足训练有素的细胞产生促进性和抗菌反应所需的能量需求至关重要。这些因素还决定了受过训练的免疫力的效率和耐用性。重要的是，可以利用受过训练的免疫力的信号传导途径和调节分子作为开发新型干预策略的潜在靶标，例如针对感染性（例如，败血症）和非感染性（例如癌症）疾病的疫苗和免疫疗法。然而，由于受过训练的免疫力的不适当发作引起的异常炎症会导致严重的自身免疫性病理后果（例如，全身性硬化症和肉芽肿病）。在这篇综述中，我们概述了传统的先天和适应性免疫，并总结了与训练有素的免疫的发作和调节相关的各种机械因素，重点是髓样细胞的免疫，代谢和表观遗传变化。本综述强调了训练有素的免疫学中免疫学的变革潜力，为为各种传染病和非感染性疾病开发新的治疗策略铺平了道路，这些疾病利用了先天的免疫记忆。
从淀粉样蛋白原纤维到微纤维凝聚物
基于蛋白质的微纤维在生物工程和食品领域具有潜在的应用，但在微米级上保留和利用其蛋白质构件的独特纳米机械性能仍然是一项挑战。本研究通过同轴微流体纺丝果胶和 β-乳球蛋白在不同构象状态（单体、淀粉样蛋白原纤维、缩短的淀粉样蛋白原纤维，处于各向同性/向列相）下自下而上制造核壳纤维，在 CaCl 2 溶液中凝胶化。纤维直径范围为 478 至 855 μ m（湿态）和 107 – 135 μ m（干态）。它们显示出清晰的核壳横截面，但果胶-β-乳球蛋白单体纤维除外，据推测紧凑的蛋白质会扩散到果胶基质中。纤维构建块的分子取向表示为有序参数，代表果胶链和淀粉样蛋白原纤维平行于纤维轴的排列，该参数通过空间分辨率为 20 μ m 的同步加速器广角 X 射线散射 (WAXS) 计算得出。与纯果胶纤维相比，引入淀粉样蛋白原纤维作为蛋白质核心可使杨氏模量从 3.3 增加到 6.4 GPa，拉伸强度从 117 增加到 182 MPa。然而，将蛋白质核心流速从 1 mL/h 增加到 2 mL/h 会导致核心喷射螺旋弯曲、有序性降低，最终导致机械性能恶化。总体而言，与缩短的淀粉样蛋白原纤维相比，全长淀粉样蛋白原纤维对机械性能更有益。通过深入了解蛋白质构象、纺丝流速和由此产生的核壳微纤维的机械性能之间的关系，这些结果可能有助于新型纤维蛋白质材料领域。