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通过调节NF-kB信号通路i，拮抗肽特异性结合CCR5，抑制炎症细胞浸润
引言：CC趋化因子受体5（CCR5）及NF-κB信号通路在炎症性肠病（IBD）的病理生理中起重要作用。前期我们合成了两条特异性与CCR5第一和第二个胞外环（分别为ECL1和ECL2）结合的多肽（GH肽和HY肽），并初步发现这两条肽对结肠炎有抑制作用。但这两条肽调控三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的大鼠结肠炎的具体机制尚不清楚。本研究旨在进一步探讨CCR5结合肽在大鼠结肠炎中的作用及机制。材料与方法：用5％TNBS诱导实验性结肠炎。CCR5拮抗肽每天静脉注射一次，持续一周。通过组织学观察、实时定量PCR、Western印迹和相关性分析等方法观察CCR5结合肽对炎症细胞浸润和NF- κ B信号通路的影响。结果：给予GH和HY肽可减轻实验性结肠炎黏膜损伤，减少中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的浸润（p < 0.05）。给予GH和HY肽后，NF- κ B相关基因p105、p100、IKK和TNF- α的表达降低（p < 0.01），TNF- α的蛋白水平以及IKK、I κ B α和p65的磷酸化也受到抑制。此外，CCR5拮抗肽可抑制p65的核转位。 Spear-man相关性分析显示炎症细胞的浸润与NF- κ B通路有显著相关性。结论：CCR5的ECL1和ECL2特异性结合拮抗肽通过调控NF- κ B信号通路抑制TNBS诱导的Sprague-Dawley大鼠结肠炎结肠黏膜中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的浸润。
指甲：在结肠炎中p38和NFκB的授权p38和NFκB的许可
抽象目标NFκB是炎症性疾病中的关键调节剂。然而，在炎症条件下激活，微调或关闭NFκB活性的关键调节剂知之甚少。在这项研究中，我们旨在研究NFκB特异性长的非编码RNA（LNCRNA）在调节炎症网络中发挥作用的作用。使用第一个遗传屏幕识别NFκB特异性LNCRNA的设计，我们从p65 - / - 和IKKβ-/ - 小鼠胚胎成纤维细胞中进行了RNA-Seq，并报告了进化保守的LNCRNA指定的Mnail（MICE）或HNAIL（人）的识别。Hnail在包括UC在内的人类炎症性疾病中被上调。我们产生了MnailΔNFκB小鼠，其中Mnail近端启动子中两个NFκB位点的缺失废除了其诱导，以研究其在结肠炎中的功能。结果指甲通过隔离和灭活WIP1调节炎症，WIP1是促炎性p38激酶和NFκB亚基p65的已知负调节剂。WIP1失活导致p38的协调激活和NFκB的共价修改，这对于其在特定靶标上的全基因组占用至关重要。指甲可以对P38和NFκB共同激活进行精心策划的反应，从而导致前体细胞分化为骨髓中未成熟的髓样细胞，巨噬细胞募集到炎症区域以及结肠炎中炎症基因的表达。结论指甲直接调节结肠炎的起始和进展，其表达高度与NFκB活性高度相关，这使其成为IBD和其他与炎症相关疾病的生物标志物和治疗靶标的理想候选者。
原始研究脊髓刺激在疼痛的糖尿病神经病模型中减弱神经炎症来减轻疼痛的超敏反应
简介：疼痛的糖尿病神经病（PDN）是一种棘手的慢性疼痛疾病，影响了中国越来越多的成年人。脊髓刺激（SC）已在PDN治疗中已有几十年了。但是，SC的功效和潜在机制仍然没有定论。方法：在本研究中，我们采用了可植入的脉冲发生器来提供电刺激（50 Hz，200 US脉冲宽度，5周内12小时/天）通过腰椎硬膜外空间中的四极电极在PDN大鼠模型中治疗疼痛超敏。电子von Frey和Hargreaves测试分别用于测量对机械和热刺激的反应。定量PCR，蛋白质印迹和酶联免疫吸附测定法（ELISA），以探索SC后神经炎症的变化。结果：SCS在糖尿病大鼠的3周内缓解了机械性异常和热痛觉过敏。SC完全抑制了神经病诱导的TLR4和NFκBp65升高，导致脊髓背角中促进疼痛的IL1β，IL6和TNFα蛋白的减少。结论：SC可以通过减轻脊髓背角神经炎症来减轻糖尿病神经病引起的疼痛超敏反应。
PKN1- TRAF1信号轴是慢性淋巴细胞白血病Maria I. Edilova的潜在新目标
抽象TRAF1是TNFR超家族（TNFRSF）信号传导中的一个蛋白适配器分子。TRAF1在许多B细胞癌中过表达，包括难治性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。几乎没有做到评估TRAF1在人类癌症中的作用。在这里我们表明，在淋巴瘤中组成型CD40信号传导过程中，需要蛋白激酶C相关激酶蛋白激酶N1（PKN1）来保护TRAF1免受CIAP介导的降解。我们表明，PKN1的活性磷酸-THR774形式在CLL中组成型表达，但在未刺激的健康供体B细胞中最少检测到。通过700个激酶抑制剂的筛选，我们鉴定了两个抑制剂OTSSP167和XL-228，它们在纳摩尔范围内抑制PKN1，并诱导Raji细胞中TRAF1的剂量依赖性损失。OTSSP167和XL-228原发性患者CLL样品的治疗导致TRAF1，PNF-K B P65，PS6，PS6，PERK，MCL-1和BCL-2蛋白的降低，并诱导活化的caspase-3。OTSSP167与Venetoclax在诱导CLL死亡中协同作用，与TRAF1，MCL-1和BCL-2的损失相关。尽管相关，但这些发现表明PKN1-TRAF1信号轴是CLL的潜在新目标。这些发现还表明OTSSP167和Venetoclax是TRAF1高CLL的组合处理。
沙门氏菌诱导的 SIRT1 和 SIRT3 对于...至关重要。
摘要 Sirtuins 是宿主免疫代谢调节的主要参与者。然而，Sirtuins 在调节与沙门氏菌病有关的免疫代谢中的作用尚不清楚。在本文中，我们的研究重点是两种重要的 Sirtuins SIRT1 和 SIRT3 的作用，阐明它们对细胞内沙门氏菌代谢转换和致病机制建立的影响。我们的研究表明活鼠伤寒沙门氏菌能够差异调节 SIRT1 和 SIRT3 的水平，以维持沙门氏菌的高糖酵解代谢和低脂肪酸代谢。通过敲低或抑制干扰 SIRT1 或 SIRT3 导致宿主代谢显著转变为低脂肪酸氧化和高糖酵解。这种转换导致巨噬细胞中沙门氏菌的增殖减少。此外，沙门氏菌诱导的较高水平的 SIRT1 和 SIRT3 导致巨噬细胞的极化状态从促炎性 M1 状态向免疫抑制性 M2 状态倾斜，使其更有利于沙门氏菌的细胞内生活。此外，通过调节 p65 NF- κ B 乙酰化来控制免疫功能，SIRT1 和 SIRT3 还通过调节 HIF-1 α 和 PDHA1 的乙酰化状态来扭曲沙门氏菌诱导的宿主代谢转换。有趣的是，虽然 SIRT1/3 的敲低减弱了巨噬细胞中的沙门氏菌增殖，但在体内小鼠感染模型中，抑制或敲低 SIRT1/3 会导致更多的播散和更高的器官负担，这可归因于增强的 ROS 和 IL-6 产生。因此，我们的研究首次报告沙门氏菌调节 SIRT1/3 水平以维持自身代谢从而成功致病。
来自早产儿的微生物群，这些婴儿在人性化小鼠模型中驱动神经发育障碍
摘要：坏死性小肠结肠炎（NEC）是胃肠道发病率的主要基础，在早产儿中构成了神经发育障碍（NDI）的显着风险。异常细菌定植有助于NEC的发病机理，我们已经证明，早产儿的未成熟菌群对神经发育和神经系统结果产生负面影响。在这项研究中，我们检验了以下假设：NEC驱动NDI发作之前的微生物群落。 使用我们的人源化gnotobirotic模型，其中将人类婴儿的微生物样品挖掘至无孕妇的无细菌C57BL/6J大坝，我们比较了从未开发NEC（MNEC）的早产儿（MNEC）对脑发育率（MTERM）对脑发育和神经性神经疗法的微生物的影响。 免疫组织化学研究表明，与MTERM小鼠相比，MNEC小鼠显着降低了咬合蛋白和ZO-1表达，而NF-κB表达的核磷酸p65标志性的卵形渗透量增加，这表明发育为Necnec的患者对NEC的微生物群落具有负面影响，对NEC的微生物产生了负面影响。 在开放式场和升高的迷宫测试中，MNEC小鼠的活动能力较差，并且比MTERM小鼠更焦虑。 在提示恐惧调节测试中，MNEC小鼠的上下文记忆比MTERM小鼠更差。 MRI表明，MNEC小鼠在白质区域的主要白物和灰质结构和降低的分数各向异性值下降，表明脑部成熟和组织延迟。在这项研究中，我们检验了以下假设：NEC驱动NDI发作之前的微生物群落。使用我们的人源化gnotobirotic模型，其中将人类婴儿的微生物样品挖掘至无孕妇的无细菌C57BL/6J大坝，我们比较了从未开发NEC（MNEC）的早产儿（MNEC）对脑发育率（MTERM）对脑发育和神经性神经疗法的微生物的影响。免疫组织化学研究表明，与MTERM小鼠相比，MNEC小鼠显着降低了咬合蛋白和ZO-1表达，而NF-κB表达的核磷酸p65标志性的卵形渗透量增加，这表明发育为Necnec的患者对NEC的微生物群落具有负面影响，对NEC的微生物产生了负面影响。在开放式场和升高的迷宫测试中，MNEC小鼠的活动能力较差，并且比MTERM小鼠更焦虑。在提示恐惧调节测试中，MNEC小鼠的上下文记忆比MTERM小鼠更差。MRI表明，MNEC小鼠在白质区域的主要白物和灰质结构和降低的分数各向异性值下降，表明脑部成熟和组织延迟。MNEC还改变了代谢性纤维，尤其是大脑中的肉碱，磷酸和胆汁酸类似物。我们的数据表明，肠道成熟度，脑代谢性纤维，脑成熟和组织以及MTERM和MNEC小鼠之间的行为有许多显着差异。我们的研究表明，NEC发作之前的微生物组对脑发育和神经系统效果产生负面影响，并且可以成为改善长期发育结果的前瞻性靶标。
SIRT1通过抑制内质网应激和NF-κB信号通路
沉默信息调节剂两个同源物1（SIRT1），一种NAD +依赖性组蛋白脱乙酰基酶，在无数生理过程中起关键的调节作用。越来越多的证据表明，SIRT1可以通过抑制内质网应力（ER）应力和核因子-κB（NF-κB）抗肿瘤信号信号传导途径来发挥代谢性疾病和神经退行性疾病的保护作用。本综述系统地阐明了SIRT1在调节ER应力和NF-κB途径中的分子机制和生物学意义。On one hand, SIRT1 can deacetylate key molecules in the ER stress pathway, such as glucose-regulated protein 78 (GRP78), X-box binding protein 1 (XBP1), PKR-like ER kinase (PERK), inositol- requiring enzyme 1 α (IRE1 α ), and activating transcription factor 6 (ATF6), thereby alleviating ER应力。另一方面，SIRT1可以直接或间接去除NF-κBp65亚基的乙酰化修饰，从而抑制其转录活性，从而衰减炎症反应。通过这些机制，SIRT1可以改善代谢疾病中的胰岛素抵抗，在缺血 - 再灌注损伤中发挥心脏保护作用，并减少神经退行性疾病中的神经元损害。然而，重要的是要注意，尽管这些发现是有希望的，但涉及的生物系统的复杂本质需要进一步研究，以完全揭示SIRT1的调节机制的复杂性。然而，了解SIRT1在ER应力和NF-κB途径上的调节机制非常重要，这对于扩大了我们对相关疾病发病机理的了解并探索针对SIRT1的新预防和治疗策略。
烟毒素与阿霉素的协同作用对HER2阳性乳腺癌的结合
pyrotinib（Pyr）是一种泛鼠激酶抑制剂，可通过RAS/RAF/MEK/MAPK和PI3K/AKT途径抑制信号传导。在这项研究中，我们旨在研究烟灰替尼与阿霉素（ADM）结合的抗肿瘤效率，并探索其在HER2 +乳腺癌上的机制。我们研究了PYR和ADM对体外和体内乳腺癌的影响。MTT测定，伤口愈合和Transwell侵袭测定法用于确定PYR，ADM或PYR与ADM相结合对细胞增殖，迁移以及SK-BR-3和AU565细胞在体外的影响。细胞凋亡和循环。在体内，异种移植模型被建立，以测试PYR，ADM或联合治疗对裸鼠的影响。蛋白质印迹以评估Akt，p-Akt，p-65，p-p65和Foxc1的表达。结果表明，PYR和ADM显着抑制了SK-BR-3和AU565细胞的增殖，迁移和侵袭，组合组的抑制率高于每个单一疗法组。pyr诱导了G1相细胞周期停滞，而ADM诱导G2相阻滞，而联合组诱导G2期停滞。联合治疗显示了协同的抗癌活性。此外，皮尔显着下调了p-akt，p-p65和foxc1的表达。在临床环境中，PYR还对乳腺癌发挥了令人满意的效率。这些发现表明PYR和ADM的组合在体外和体内都表现出协同作用。pyr通过下调AKT/p65/FOXC1途径来抑制乳腺癌的增殖，迁移和侵袭。
5月22日，星期三
p57。Madeline Halpin Taire激酶抑制作用下调急性髓样白血病（AML）俄亥俄州立大学p58中的规范Wnt/β-catenin信号传导。Melanie L. Goetz p300/cbp抑制急性突变急性髓细胞性白血病Thomas Jefferson University P59的治疗潜力。Angela Youn建模在Runx1家族血小板障碍中与骨髓恶性肿瘤（RUNX1-FPDMM）佩雷尔曼医学院，宾夕法尼亚大学P60 Perelman医学院。TAO ZHEN增强Runx1的DNA结合是CBFβ-SMMHC国家人类基因组研究和国家健康研究所p61的白血病发生的关键步骤。wu wu患者衍生的cebpa突变的急性髓样白血病的异种移植模型提名治疗脆弱性纪念斯隆·肯特林癌症中心p62。莎拉·泰勒（Sarah Taylor）双重CEBPA突变改变染色质的可及性和统计活动俄勒冈州健康与科学大学p63。Yu-hsuan chang setDB1抑制干扰素反应和NK细胞介导的免疫监视，特别是在边境科学单核细胞AML研究生院P64中。Nirmalya Saha SetDB1介导的基因调节有助于密歇根州白血病大学p65蛋氨酸的需求。sagarajit mohanty转录控制AML纪念Sloan-Kettering癌症中心P66中的髓样分化轨迹。sipra熊猫阐明了CBFB-MYH11在维持INV（16）内布拉斯加州大学医学中心P67中的作用。Franchesca Fonseca-lanza Enl Yeats表观遗传读取器领域将MLL-ENL与t中的白血病干细胞频率联系起来（11; 19）密歇根州白血病
星形胶质细胞NF-κB对健康和阿尔茨海默氏症的影响...
星形胶质细胞在健康的认知功能和阿尔茨海默氏病（AD）中发挥作用。转录因子核因子-κB（NF-κB）驱动星形胶质细胞的多样性，但这些机制尚未完全了解。通过将人类大脑和动物模型的研究结合在一起，并有选择地操纵星形胶质细胞中的NF-κB功能，我们加深了对星形胶质细胞NF-κB在脑健康和AD中的作用的理解。在体积和细胞特异性转录组数据的计算机分析中揭示了AD中NF-κB和星形胶质细胞的关联。共聚焦研究验证了胶质原纤维酸性蛋白（GFAP） + -ASTROCYTES在AD与非AD受试者中的较高水平的P50 NF-κB和磷酸化的P65 NF-κB。在健康的小鼠脑中，星形细胞NF-κB的慢性激活扰乱了蛋白质组学的环境，导致线粒体相关蛋白的损失和炎症相关蛋白的兴起。持续的NF-κB信号传导还导致了小胶质的反应性，促炎性介体的产生以及与神经元中与衰老相关的蛋白质p16 Ink4a的堆积。然而，在AD小鼠模型中，NF-κB抑制加速了β-淀粉样蛋白和TAU的积累。分子生物学研究表明，星形胶质细胞NF-κB激活驱动GFAP和炎症蛋白的增加以及Aquaporin-4，这是一种有助于缓解AD的糖型系统蛋白。我们的调查发现了NF-κB实现大脑中星形胶质细胞的神经保护作用和神经毒性反应的基本机制。