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World File Search Systemparylation
基于聚ADP-核糖聚合物的抗体 - 药物结合物
多-ADP-核糖聚合酶（PARP）催化蛋白质聚ADP-核糖基化（parylation）。这种酶促翻译后的阳离子需要烟酰胺腺苷二核苷酸（NAD +）作为ADP-核糖的供体。ADP-核糖在各种类型的氨基酸残基的侧链之间的共价附着后，PARP可以继续在核糖基2 0 -OH位置依次添加ADP-核糖，从而导致线性或分支的聚-ADP-核糖（PAR）poly-Mers，最多300 ADP-ribose单位。1,2作为PARP家族的创始成员，PARP1在遗传毒性条件下占75 - 95％的细胞核化活性。3 - 5除了抚养许多蛋白质底物外，PARP1还经历了强大的自身释放。通过将聚合物添加到自身和其他蛋白质中，PARP1介导的Parylation在
PARP2的特定和共享生物学功能
PARP酶的特征是在家族的基因和蛋白质中存在特征性PARP结构域（参考文献1）。“直接”家族在人类中体现了18个基因（PARP1-4，PARP5A，PARP5B，PARP6-17）（参考文献1，2）。然而，基于结构和功能同源性，PARP酶的“扩展”家族较宽（参考文献1）。Classical PARP enzymes catalyse the cleavage of NAD + to nicotinamide and ADP-ribose units which are transferred to acceptor target proteins, thus inducing protein mono-ADP- ribosylation (MARylation) or poly-ADP-ribosylation (PARylation) that in turn modulate the biological properties of the acceptor proteins (Refs 1 , 3 ).玛丽化和paryation是古老的反应，并且存在于生命的所有领域（细菌，植物，真菌和动物）（参考4）。为了更好地理解ADP-核糖基化所涉及的机制，我们将读者推荐给著名的评论：（参考1，5，6，7，8，9）。PARP酶具有广泛的生理和病理生理任务（参考文献8）。大部分细胞核化归因于PARP1和PARP2（参考文献10，11），并且PARP1和PARP2之间存在很强的结构和功能同源性（参考文献12、13）。最近的研究已经阐明了PARP1和PARP2的单独功能（例如（参考14）），在此我们将描述PARP2和DETIPHER的生物学作用，哪些是PARP2特异性的，哪些是与其他PARP酶共享的。
flap核酸内切酶1通过ADP-核糖基化Yilun Sun 1*，Lisa M. Jenkins 2，Lara H. El Touny 3，Ukhyun Jo 1，Xi Yan
抽象的DNA-蛋白交联（DPC）是最普遍和有害的DNA病变之一，是由于暴露于代谢应激，药物或交联药物（如甲醛（FA））而引起的。fa是甲醇代谢，组蛋白脱甲基化，脂质过氧化和环境污染物的细胞副产品。无法修复FA诱导的DPC几乎所有基于染色质的过程，包括复制和转录，导致免疫缺陷，神经变性和癌症。然而，它在很大程度上仍然未知细胞如何维修DPC。由于缺乏鉴定DPC的技术，我们不理解FA的蛋白质类型会阻碍DPC修复的研究。在这里，我们通过将氯化葡萄球菌差异超速离心与HPLC-MAS-MAS光谱法（MS）耦合，从而设计了一种新型的生物测定法，以介绍FA诱导的DPC。使用该方法，我们揭示了FA诱导的人类细胞中FA诱导的DPC的蛋白质组，发现形成DPC的最丰富的蛋白质是PARP1，拓扑异构酶I和II和II和II，甲基转移酶，DNA和RNA聚合酶，组蛋白，组蛋白，以及核糖体蛋白。为了鉴定修复DPC的酶，我们进行了RNA干扰筛选，发现皮瓣核酸内切酶1（FEN1）的下调使细胞对FA过敏。由于Fen1具有5'-FLAP内切酶活性，因此我们假设FA诱导了DPC偶联的5'-FLAP DNA片段，可以通过Fen1处理。的确，我们证明了FA会损坏通过碱基切除途径（BER）转化为5'-FLAP的DNA碱基。我们还观察到受损的DNA碱基与DPC和FEN1共定位。从机械上讲，我们显示了FEN1在体内修复FA诱导的DPC和裂解5'-FLAP DNA底物，这些DNA具有模拟于体外的DPC。我们还发现，FEN1修复酶拓扑异构酶II（TOP2）-DPC，由其抑制剂依托泊苷和阿霉素诱导的诱导的酶促蛋白酶和阿霉素独立于BER途径，而FEN1和FEN1和DPC靶向的蛋白酶sprtn是对两种FA诱导的非Zym Zym Zym Zymations sprapterations spr的可行途径top2-dpcs。值得注意的是，我们发现FA诱导的非酶DPC和酶ToP2-DPC迅速通过聚辅助核糖基化（ParyLation）迅速修饰，这是一种由PARP1催化的翻译后修饰，由PARP1催化的，这是一种由Paryling DNA损伤损害蛋白和DNA Reparion Reparte resation and DNA损伤蛋白的关键DNA损伤效应器和DNA Reparte resation and dna Reparte stotes和DNA Reparte stotes。，我们用HPLC-MS的抗PAR抗体进行了免疫沉淀（IP）测定，并将Fen1鉴定为parylation底物。接下来，我们表明DPC底物的填充信号发出了Fen1，而Fen1的抚养也将Fen1驱动到DPC位点。最后，使用末端ADP-ribose-MS方法的酶促标记，我们将FEN1的E285残基确定为主要的荷置位点，这似乎是FEN1迁移到DPCS所需的。综上所述，我们的工作不仅揭示了FA诱导的DPC的身份，而且还发现了前所未有的PARP1-FEN1核酸酶途径，是一种通用和势在必行的机制，可以修复其他DPC并防止DPC诱导的基因组不稳定。
t细胞分化驱动致病性线粒体DNA变体的负选择
视网膜细胞瘤肿瘤抑制蛋白（RB）与多种表观遗传试剂酶在物理和功能上相互作用，以控制转录调控，响应复制应力，促进DNA损伤反应和修复以及调节基因组稳定性。更好地了解RB功能的分裂如何影响基因组稳定性的表观遗传调节，并确定此类变化是否代表了RB功能障碍的癌细胞的极低弱点，我们进行了基于成像的筛查以识别表观遗传抑制剂，以识别DNA损伤并促进RB-定位率损害RB的稳定性。我们发现，单独的RB丢失会导致高水平的复制依赖性聚-ADP核糖基化（Par-ylation），并且通过捕获染色质上的PARP Enbyemes来防止在染色质上捕获RB-DE浓缩细胞，从而在未分解的复制应力下进展到有丝分裂的细胞。这些缺陷将高水平的DNA损伤和细胞活力损害。我们证明了这种敏感性是在针对PARP1和PARP2的一批药物中保守的，可以通过重新表达RB蛋白来抑制。在一起，这些数据表明，靶向PARP1和PARP2的药物可能与RB脱氧癌的临床相关。
PARP 和 EZH2 的联合抑制用于癌症治疗
存在BRCA1/2突变或同源重组修复缺陷的肿瘤通过合成致死机制对PARP抑制剂敏感，目前临床上已有多种PARP抑制剂获批用于治疗卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌，但超过40%的BRCA1/2突变患者对PARP抑制剂不敏感，引起人们对PARP抑制剂耐药机制及增敏方案的关注。PARP抑制剂耐药与同源重组修复、DNA复制叉稳定性、PARylation及表观遗传修饰等有关，表观遗传学研究成为PARP抑制剂耐药研究的热点。EZH2作为组蛋白甲基化介导的重要表观遗传转录调控因子，通过DNA同源重组、DNA复制、翻译后修饰、肿瘤免疫等多方面与PARP发生相互作用。 EZH2 抑制剂刚刚从实验室转移到临床，但其在癌症治疗中的联合用药方案尚未得到充分探索。最近，基于 PROTAC 技术将 PARP 抑制剂与 EZH2 抑制剂相结合的革命性药物设计为解决 PARP 抑制剂耐药性提供了思路。本综述总结了 EZH2 与 PARP 之间的相互作用，提出了 EZH2 抑制剂潜在的 PARP 抑制剂增敏作用，并进一步讨论了 EZH2 抑制剂与 PARP 抑制剂联合用药的潜在受益人群。
DNA 损伤反应抑制剂增强胶质瘤干细胞中肿瘤治疗场 (TTFields) 的效力
背景：高级别胶质瘤是原发性脑癌，过去 40 年来，尽管进行了手术切除和破坏 DNA 的化放疗，但世界卫生组织 4 级胶质瘤的生存率仍然低得令人无法接受，且持续为 10-16 个月。最近，肿瘤治疗场疗法 (TTFields) 已显示出适度的生存益处，并在多个国家获得临床批准。TTFields 人们认为主要通过破坏有丝分裂来介导抗癌活性。然而，最近的数据表明，TTFields 也可能减弱 DNA 损伤修复和复制叉动力学，为结合标准治疗方法和靶向 DNA 损伤反应抑制剂 (DDRi) 的治疗组合提供了潜在的平台。方法：我们将患者来源的、通常具有抗性的胶质瘤干细胞样细胞 (GSC) 与之前验证的临床前 Inovitro™ TTFields 系统以及多种治疗性 DDRi 结合使用。结果：我们发现 TTFields 可强效激活 PARP 和 ATR 介导的 DNA 修复（包括 PARylation 和 CHK1 磷酸化），而将 TTFields 与 PARP1 或 ATR 抑制剂治疗相结合可显著降低克隆形成存活率。放射治疗进一步增强了这些策略的效力，导致 DNA 损伤量增加，DNA 损伤消退时间大大延迟。结论：据我们所知，我们的研究结果是首次在 GSC 模型中将 TTFields 与临床批准或试验中的 DDRi 结合使用，并为针对目前无法治愈的肿瘤患者的多模式 DDRi/TTFields 治疗策略的转化研究提供了基础。