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NVL-330的临床前表征，一种选择性和脑渗透性HER2酪氨酸激酶抑制剂，具有广泛的活性
▲图2*（顶部）IC 50 NVL-330的IC在Phosho-HER2或Phosho-EgfrAlphalisa®分析中或CellTiter-Glo®生存力分析中。（底部）选择性索引对图中公式定义的野生型EGFR。alphalisa®测定法。CellTiter-Glo®生存力测定是在2天（BA/F3），5天（NCI-H1781）或3天（所有其他细胞系）处理后进行的。用EGF进行了5637细胞和A431细胞中的磷酸化测定法和磷酸化测定法。NCI-N87 HER2 YVMA敲入细胞系是通过CRISPR/CAS9生成的。几何均值（n = 2 - 44，以下n = 1除外：nCI-H2170 phosho-her2中的poziotinib，bt-474 phospho-her2中的zongertinib和nci-h2170的可依性分析中的zongertinib和zongertinib。*与测定条件相关的更新已对图2进行。
选择性和脑穿透剂ACSS2抑制剂靶向乳腺癌脑转移细胞
乳腺癌脑转移（BCBM）通常会导致末期诊断，并且由于缺乏脑穿透剂药物而受到阻碍。大脑中的肿瘤依赖于乙酸乙酰辅酶A乙酰辅酶A的转化为乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2），这是脂肪酸合成和蛋白乙酰化的关键调节剂。 在这里，我们使用计算管道来识别新型的脑渗透ACSS2抑制剂结合了基于药丸的形状筛选方法与吸收，分布，代谢和排泄（ADME）性质预测。 我们确定了AD-5584和AD-8007的化合物，这些化合物已通过特定结合的ACSS2进行了验证。 用AD-5584和AD-8007处理BCBM细胞会导致菌落形成，脂质储存，乙酰-COA水平和细胞存活的体外显着降低。 在体内脑肿瘤切片模型中，用AD-8007和AD-5584处理可减少预成型肿瘤，并在阻断BCBM肿瘤生长的情况下随着辐射而协同作用。 AD-8007治疗减轻了肿瘤负担和体内延长的生存率。 这项研究确定了对乳腺癌脑转移有效率的选择性脑渗透ACSS2抑制剂。大脑中的肿瘤依赖于乙酸乙酰辅酶A乙酰辅酶A的转化为乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2），这是脂肪酸合成和蛋白乙酰化的关键调节剂。在这里，我们使用计算管道来识别新型的脑渗透ACSS2抑制剂结合了基于药丸的形状筛选方法与吸收，分布，代谢和排泄（ADME）性质预测。我们确定了AD-5584和AD-8007的化合物，这些化合物已通过特定结合的ACSS2进行了验证。用AD-5584和AD-8007处理BCBM细胞会导致菌落形成，脂质储存，乙酰-COA水平和细胞存活的体外显着降低。在体内脑肿瘤切片模型中，用AD-8007和AD-5584处理可减少预成型肿瘤，并在阻断BCBM肿瘤生长的情况下随着辐射而协同作用。AD-8007治疗减轻了肿瘤负担和体内延长的生存率。这项研究确定了对乳腺癌脑转移有效率的选择性脑渗透ACSS2抑制剂。
静脉注射BBB-PENETRANT，MAPT- ...
阿尔茨海默氏病（AD）是一种致命的神经退行性疾病，在美国和全球范围内影响600万患者。预计到2050年，患者人数将增加一倍，以及万亿美元的经济负担。因此，迫切需要开发一种安全有效的药物来治疗AD。人脑中Tau病理学的进展和传播与AD的认知下降息息相关。AD的潜在治疗方法是降低中枢神经系统（CNS）中的Tau蛋白水平。抗义寡核苷酸（ASO）已显示可降低tau表达和tau病理。但是，这种方法需要通过室内或鞘内给药重复对ASO进行施用。在这里，我们证明了单一的静脉内（IV）给药血脑屏障（BBB） - 二烯酸酯 - 自我平均腺相关病毒（SCAAV）基因治疗可降低表达人tau的tauopathy小鼠模型的CN中Tau的表达。
优化基底神经节疾病的AAV CAPSIDS在成人非人类灵长类动物中表现出强大的效力和分布
综合应力反应（ISR）是真核细胞中的保守途径，在34个对多种细胞应激源的反应中被激活。尽管该途径的急性激活恢复了细胞35稳态，但强烈或延长的ISR激活伴随细胞功能，并且可能有助于36个神经变性。dnl343是一种研究性中枢神经系统 - 渗透剂小分子ISR抑制剂，设计为37激活真核开始因子2B（EIF2B）并抑制异常的ISR激活。dnl343以剂量依赖的方式降低了38个CNS ISR活性和神经退行性，以两个在体内模型中建立的方式 - 39降低了视神经挤压损伤和EIF2B的功能（LOF）突变体丧失（LOF）突变体 - 在两者中表现出神经抑制40，并防止LOF突变型LOF突变体中的运动功能障碍。在LOF模型的41个疾病阶段用DNL343进行治疗，逆转了神经炎症和42个神经变性的血浆生物标志物的升高，并阻止了早亡率过早。通过DNL343治疗使LOF小鼠大脑中43个失调的几种蛋白质和代谢物在43位失调，并且在人类生物流体中可检测到44个反应。这些生物标志物中的几个在CSF和血浆45中显示出消失的白质疾病（VWMD）的患者，这是一种由46 EIF2B LOF和慢性ISR激活驱动的神经退行性疾病，支持其潜在的翻译相关性。这项研究47证明DNL343是一种脑渗透剂ISR抑制剂，能够在48个小鼠模型中衰减神经变性，并鉴定出几种可用于评估治疗49个诊所反应的生物标志物候选者。50
Firmonertinib（Furmonertinib）是一种高度脑渗透剂EGFR抑制剂，广泛活跃于不常见的EGFR突变，包括PACC和Exon 20 in
•企业诺替尼（Rinn;也称为Furmonertinib）是一种口服，高度脑胶质且广泛活跃的突变突变 - 选择性表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，以抗经典和不常见的EGFR突变（Musib等，2022）。•它在中国获得了一线晚期非小细胞肺癌（NSCLC），具有EGFR EXON 19删除或基于第3阶段研究中观察到的无进展生存率（PFS）益处的EGFR EXON DELETION或L858R突变。•目前正在一项全球3阶段试验中对EGFR外显子20插入突变（Furvent; NCT05607550）以及在全球IB研究中评估EGFR或HER2突变患者（包括UNCOSON EGGFR EGFR EGFR突变）的患者的IB研究（包括EGFR或HER2突变）的全球IB研究（NCT05607550）的研究（NCT05607550），以及在全球阶段IB研究中进行研究。•菲尼尔替尼已获得美国FDA突破疗法的名称，用于治疗先前未经治疗的局部晚期或转移性非质量NSCLC患者具有EGFR EXON 20插入突变。•EGFR外显子20插入突变是激活EGFR的不常见EGFR突变，并导致添加1个或更多氨基酸，通常在EGFR激酶结构域内聚集在E762和C775之间，在EGFR激酶结构域中，它改变了药物结合的口袋，以阻碍诸如osimertinibib的药物结合。已经确定了120多种变体（Friedlaender等，2022）。•p-LoopαC-螺旋压缩（PACC）突变代表了不常见的EGFR激活突变（Robichaux等，2021）的另一个子集，这些突变与外显子20插入突变相似，在改变药物结合袋中，并且被发现为单个或单个或化合物EGFR突变。•在这里，我们进一步将PACC突变描述为EGFR突变的NSCLC中的癌症驱动因素，并评估了使用PACC和外显子20插入突变的二诺替尼对突变EGFR的临床前活性和结合机制。
G9A甲基酶阻滞的新型脑培养剂抑制剂阿尔茨海默氏病蛋白病理学
保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。（未经同行评审证明）是作者/资助者，他已授予Medrxiv的许可证，以永久显示预印本。该预印本版的版权持有人于2023年10月26日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.10.25.23.23297491 doi：medrxiv preprint
adacel® -Polio-患者药物信息
在Actrims论坛2023上提出的结果显示，丁蓝丁对中枢神经系统中与MS疾病进展相关的中枢神经系统（CNS）的神经炎性生物标志物的显着影响，增强了Tolebrutinib的潜力，从而解决了残疾的潜在，以解决残疾积累 - 对SARF的sar Fraining 2 earter-nistriation-SARING INSTICT ON-SARING INSTICT ON-SANFINIS-SANFINIS-SAN FRAININ-4443820，包括SAN4443820，包括SAN443820，蛋白激酶1（RIPK1）抑制剂巴黎，2023年2月23日。Tolebrutinib的新数据，Sanofi的研究性口服Bruton的酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗多发性硬化症（MS），对可能驱动CNS内疾病进展的关键免疫介质具有显着影响。在研究中，研究人员测量了接受未接受治疗或B细胞耗竭疗法Ocreelizumab的患者相比，用Tolebrutinib治疗的MS患者的脑脊液蛋白质组学变化。这些发现源于与国家神经系统疾病与中风研究所（NINDS）的合作研究和发展伙伴关系，并将在美国多发性硬化症（ACTRIMS）论坛2023的美洲治疗与研究委员会中提出。
AL01211的开发，一种口服，非脑渗透葡萄糖酰胺合酶
参考文献1。Desnick RJ，Ioannou Ya，Eng CM。α-半乳糖苷酶A缺乏：Fabry病。in：Beaudet AL，Vogelstein B，Kinzler KW等，编辑。遗传疾病的在线代谢和分子碱基。纽约，纽约：麦格劳 - 希尔公司，Inc； 2014 2。Schiffmann R. Fabry病。Pharmacol Ther。2009年4月; 122（1）：65-77。3。pmid：19318041 2。Rombach SM，Smid BE，Bouwman MG，Linthorst GE，Dijkgraaf MG，Hollak CE。长期酶替代疗法：Fabry病：对肾脏，心脏和大脑的有效性。orphanet j Rare。2013年3月25日； 8：47。4。Azevedo O，Gago MF，Miltenberger-Miltenyi G，Sousa N，Cunha D. Fabry Dise疾病疗法：最新和目前的挑战。int J Mol Sci。2020年12月28日； 22（1）：206。5。Coutinho，M.，Santos，J.，Alves，S。更少：溶酶体储存障碍的底物还原疗法。IJMS 17，1065（2016）。 6。 Mistry，P。K.，Lukina，E.，Ben Turkia，H.，Shankar，S。P.，Baris，H.，Ghosn，M.，Mehta，A.在未经治疗的成年人患有1型高陈氏病的成年人中进行了18个月后的结局：第3阶段参与试验。 AM J Hematol 92，1170–1176（2017）。IJMS 17，1065（2016）。6。Mistry，P。K.，Lukina，E.，Ben Turkia，H.，Shankar，S。P.，Baris，H.，Ghosn，M.，Mehta，A.在未经治疗的成年人患有1型高陈氏病的成年人中进行了18个月后的结局：第3阶段参与试验。AM J Hematol 92，1170–1176（2017）。
Oric-114，一种口服的可生物利用性，不可逆的激酶抑制剂，具有较高的脑穿透性特性，并且在临床前研究中具有增强的效力。
Melissa R. Juuntilla IS，Jason E. Long AT，Robert Warne IS，Sungwwan Kim B，Yunho Lee C，Hwan Kim B，Juhee Kong C，Juhee Kong C，Jyoon Seok b Kim B，Hwan Geun Choi D，Nam Doo Kim C，Tatiana Zavorotinscare is，Xi Chen is，Matthew Panuwat IS，Jessica Sun IS，Jae H. Chang Is，Lori S. Friedman，