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单核分析揭示了唐氏综合症基础前脑的氧化磷酸化失调
。cc-by-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。它是此预印本版本的版权持有人，该版本发布于2025年2月6日。 https://doi.org/10.1101/2025.02.05.636750 doi：Biorxiv Preprint
心肌线粒体氧化磷酸化对长期电磁应激反应的能力
简介：线粒体是心脏的中央能量发生器，通过氧化磷酸化 (OXPHOS) 系统产生三磷酸腺苷 (ATP)。然而，线粒体还指导关键细胞决策和对环境压力源的反应。方法：本研究评估了长期电磁压力是否会影响线粒体 OXPHOS 系统和心肌的结构改变。为了诱发长期电磁压力，小鼠暴露于 915 MHz 电磁场 (EMF) 28 天。结果：对暴露于 EMF 的小鼠的线粒体 OXPHOS 容量的分析表明，复合物 I、II、III 和 IV 亚基的心脏蛋白表达显著增加，而 ATP 合酶 (复合物 V) 的 α 亚基的表达水平在各组之间保持稳定。此外，使用 Seahorse XF24 分析仪测量分离的心脏线粒体的呼吸功能表明，长时间的电磁应力会改变线粒体的呼吸能力。然而，与对照组相比，暴露于 EMF 的小鼠血浆中丙二醛（氧化应激指标）的水平和心肌线粒体驻留抗氧化酶超氧化物歧化酶 2 的表达保持不变。在左心室的结构和功能状态下，在受到电磁应力的小鼠的心脏中未发现任何异常。讨论：总之，这些数据表明长时间暴露于 EMF 可能通过调节心脏 OXPHOS 系统影响线粒体的氧化代谢。
迈雷特蛋白通过调节氧化应激和tau高磷酸化
背景：阿尔茨海默氏病的特征是异常的β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块积累，TAU高磷酸化，反应性氧化应激，线粒体功能障碍和突触损失。甲霉素是一种饮食类黄酮，已显示出在体外和体内发挥神经保护作用。在这里，我们旨在阐明米他汀保护作用所涉及的机制和途径。方法：对Myricetin的作用进行了对β42低聚物处理的神经元SH-SY5Y细胞和3×TG小鼠的作用。行为测试，以评估3×TG小鼠中典型素（14天，IP）的认知作用。通过蛋白质印迹评估了β-淀粉样蛋白前体蛋白（APP），突触和线粒体蛋白，糖原合酶激酶三酶3β（GSK3β）和细胞外调控激酶（ERK）2的水平。流式细胞仪测定，免疫荧光染色和透射电子显微镜用于评估线粒体功能障碍和反应性氧化应激。结果：我们发现，与对照治疗相比，三×TG小鼠的迈他汀治疗改善了空间认知，学习和记忆。myricetin在β42低聚物处理的神经元SH-SY5Y细胞以及3×TG小鼠中改善tau磷酸化以及突触前和突触后蛋白的降低。此外，米他素还减少了活性氧的产生，脂质过氧化和DNA氧化，并通过相关的GSK3β和ERK 2信号通路营救了线粒体功能障碍。结论：这项研究为细胞培养和体内的阿尔茨海默氏病小鼠模型中的细胞培养和体内的神经保护机理提供了新的见解。
人类细胞中的工程合成磷酸化信号网络
蛋白质磷酸化信号网络在细胞感知和对环境的反应方式中具有核心作用。我们设计了人工磷酸化网络，其中从模块化蛋白质结构域组装了可逆的酶促磷酸化循环，并将其连接在一起以创建人类细胞中的合成磷酸化电路。我们的设计方案启用了电路功能的模型引导调整以及建立各种网络连接的能力；可以将合成磷酸化电路耦合到上游细胞表面受体，以使细胞外配体的快速感知传感，并且下游连接可以调节基因表达。我们设计了基于细胞的细胞因子控制器，可以动态感知并抑制活化的T细胞。我们的工作引入了一种可推广的方法，该方法允许设计信号电路，以实现用户定义的感官和响应功能，以实现各种生物传感和治疗应用。c
使用机器学习预测职业足球运动员的非接触式伤害
神经退行性疾病通常以线粒体功能障碍为特征。在阿尔茨·海默（Alz Heimer）氏病中，异常的tau磷酸化破坏了线粒体，这是一种从线粒体网络中选择性去除的质量控制程序。发生这种情况的确切机制尚不清楚。以前，我们表明在THR-231突变为谷氨酸的Tau模仿疾病早期表达的阿尔茨海尔族人相关的磷酸 - 磷酸 - 磷酸 - 磷酸 - 磷酸 - 磷酸 - 磷酸 - 磷酸 - 有选择地抑制了秀丽属caenorhabditis elegans的氧化应激诱导的凝血诱导的丝质。在这里，我们使用永生的小鼠海马神经元细胞系将其扩展到哺乳动物细胞中。具体而言，我们表明在Ser-396/404（EC）或THR-231/SER-235（EM）处的磷酸化Tau部分抑制了线粒体氧化应激的有效诱导剂Paraquat。更重要的是，免疫学和生化方法的结合表明，线粒体受体FKBP8的左旋液在表达EC或EM TAU突变体的细胞中对paraquat的响应显着降低，但在表达野生型Tau的细胞中却没有。相反，在存在Wildtype Tau和Tau突变体的情况下，少量处理导致线粒体受体Fundc1和BNIP3的水平降低。有趣的是，FKBP8在氧化应激诱导的线粒体期间非批量交通于内质网，我们的结果支持了一个模型，在这种模型中，这种运输受到疾病相关的TAU的影响，也许是通过直接相互作用的。我们对阿尔茨海默氏病中TAU病理学的分子机械性提供了新的见解，并突出了FKBP8受体，这是缓解神经退行性疾病中线粒体功能障碍的潜在靶点。
ATP 竞争性抑制剂通过变构活化和自身磷酸化反常地激活 GCN2
ATP 竞争性抑制剂通过变构活化和自身磷酸化对 GCN2 进行矛盾激活 Graham Neill 1、Vanesa Vinciauskaite 1、Marilyn Paul 2、Rebecca Gilley 3、Simon J. Cook 3、Glenn R. Masson 1* 1 邓迪大学医学院细胞与系统医学部，英国邓迪 2 邓迪大学生物化学部 Wellcome 抗感染研究中心药物发现部，英国邓迪 DD1 5EH 3 巴布拉汉研究所信号传导项目，巴布拉汉研究园区，英国剑桥 CB22 3AT *通讯作者：gmasson001@dundee.ac.uk 摘要 最近发现，一般控制非去抑制 2 (GCN2) 可以被一系列小分子 ATP 竞争性抑制剂激活，包括临床相关化合物（如 Ponatinib）和专门设计为 GCN2 抑制剂的化合物（如 GCN2iB）。此外，我们最近表明，临床批准的小分子 RAF 抑制剂可以在细胞中激活 GCN2。GCN2 是一种药物靶点，特别是在间皮瘤等癌症中，需要更好地了解这种矛盾的激活才能开发出真正抑制该酶的药物。使用生化测定和结构质谱法，我们提出了一个模型，说明这些化合物如何通过促进 HisRS 结构域中的活性构象同时竞争性抑制激酶结构域来激活 GCN2。这种构象促进 GCN2 的激活磷酸化，可能通过磷酸化未与化合物结合的其他活化 GCN2 分子来实现。总之，该模型表明，抑制 GCN2 的努力将受益于探索变构途径，而不是靶向激酶结构域的 ATP 结合口袋。
WD40重复蛋白的磷酸化对干旱胁迫下的Camellia Sinensis中的类黄酮生物合成负调节
类黄酮构成茶厂叶片（茶花）的主要营养素。迄今为止，尽管众所周知，干旱应力会对茶叶中类黄酮的生物合成产生负面影响，但这种现象背后的机制尚不清楚。在此，我们报告了一种蛋白质磷酸化机制，该机制对干旱条件下茶叶中类黄酮的生物合成负面调节。转录分析表明，类黄酮生物合成的基因表达下调以及CSMPK4A的上调编码叶片中丝裂原激活蛋白激酶的CSMPK4A。荧光素酶互补和酵母双杂交测定法表明，CSMPK4A与CSWD40相互作用。在体外，特异性蛋白质免疫和蛋白质质谱分析的磷酸化测定法表明CSWD40的SER-216，THR-221和SER-253是CSMPK4A的潜在磷酸化位点。此外，在干旱条件下，蛋白质免疫分析发现了茶叶中CSWD40的磷酸化水平升高。三个磷酸化位点的突变产生了去磷酸化的CSWD40 3A和磷酸化的CSWD40 3D变体，这些变体被引入拟南芥TTG1突变体中。代谢分析表明，TTG1中的花色蛋白蛋白和原蛋白素含量较低：CSWD40 3D
肿瘤线粒体氧化磷酸化刺激的核受体RORγ是骨肉瘤的有效治疗机会
Jianwei Zheng, 1,9 Qianqian Wang, 1,9 Jianghe Chen, 1 Guodi Cai, 1 Zhenhua Zhang, 1 Hongye Zou, 2 June X. Zou, 2 Qianqian Liu, 1 Shufeng Ji, 3 Guoli Shao, 3 Hong Li, 4 Sheng Li, 4 Hong-Wu Chen, 2 LinLin Lu, 5,6 Yanqiu Yuan，1， * Peiqing Liu，1,7,8， *和Junjian Wang 1,7,8,10， * 1 1名药学学校，Sun Yat-Sen University，广东，广东，510006，P.R.中国2个生物化学与分子医学系，加州大学戴维斯分校综合癌症中心，加利福尼亚大学，戴维斯分校，戴维斯分校，加利福尼亚州萨克拉曼多，加利福尼亚州，美国3特殊医疗服务中心，南部医科大学，广东，广东510280，南部医科大学中国4个生物医学实验室，广州Jingke Life Science Institute，广州，广东510145，P.R。Yat-Sen University，广东，广东510006，P.R。中国8广东省级省级新药设计与评估省主要实验室，药学学院，Sun Yat-Sen University，广东，广东510006，P.R。 中国9这些作者同样贡献了10个潜在客户联系 *通信：yuanyq8@mail.sysu.edu.cn（Y.Y. ） ），liupq@mail.sysu.edu.cn（P.L. ） ），wangjj87@mail.sysu.edu.cn（J.W。）中国8广东省级省级新药设计与评估省主要实验室，药学学院，Sun Yat-Sen University，广东，广东510006，P.R。中国9这些作者同样贡献了10个潜在客户联系 *通信：yuanyq8@mail.sysu.edu.cn（Y.Y.），liupq@mail.sysu.edu.cn（P.L.），wangjj87@mail.sysu.edu.cn（J.W。）https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024/1015//p>
心脏应激导致通过与HSPB7
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未获得同行评审证书）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权所有，该版本发布于2024年1月5日。 https://doi.org/10.1101/2024.01.05.574393 doi：biorxiv Preprint
抑制氧化磷酸化并诱导细胞凋亡
肿瘤微环境影响肿瘤细胞线粒体的结构和代谢功能，导致代谢活性改变，肿瘤细胞内活性氧（ROS）含量较正常细胞增加，胞内自由基产生增多，氧化途径激活。从实用角度看，开发针对线粒体的药物对治疗恶性肿瘤大有裨益，可以提高对特定细胞群的治疗选择性，减少对正常组织的毒性作用，改善联合治疗。线粒体靶向药物通常依赖小分子药物（如合成小分子药物、植物活性成分、线粒体抑制剂或自噬抑制剂等）、改良的线粒体递送系统药物（如亲脂性阳离子修饰或与其他分子结合形成靶向线粒体药物）和少量线粒体复合物抑制剂。本文将从三个主要领域回顾这些化合物：氧化磷酸化 (OXPHOS)、ROS 水平的变化以及内源性氧化和凋亡过程。