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将pikfyve激酶鉴定为多发性骨髓瘤
pikfyve抑制剂APY0201的细胞细胞毒性最初在无偏见的体外化学库筛查中鉴定出来。在所有25种测试的细胞系中确认了APY0201的活性，并且在100个离体患者衍生的主要样本中，有40％的活性在具有Trisomies且缺乏T的主要样品中的活性增加（11; 14）。在验证性筛选中进一步证明了pikfyve抑制剂的广泛抗肿瘤骨髓瘤活性，并且与PIKFYVE抑制剂YM201636和apilimod相比，APY0201的较高效力与nanaromalal cells-5％的5％和65％的均值相比，在中点半半浓度（EC 50）中，APY0201的效力较高。在APY0201治疗后在体外观察到溶酶体途径中基因的上调，尽管这些细胞作用与反应性并不很好。我们确认pikfyve抑制与溶酶体生物发生和自噬的主要调节剂EB的激活有关。此外，我们建立了一种测量自噬作为APY0201灵敏度的预测标记的测定法。总体而言，这些发现表明，pikfyve抑制剂的有希望的活性是损伤骨髓瘤中自噬的继发性，并提出了一种富集可能反应者的策略。
PIKFYVE 抑制可减轻多种 ALS 模型中的疾病
洪淑婷，1,2,3,10 Gabriel R. Linares，1,2,3,10 张文轩，4 余云荪，1,2,3 Gopinath Krishnan，8 Stacee Mendonca，4 洪莎拉，4 石英晓，1,2,3 Manuel Santana，1,2,3 Chuol Kueth，5 Samantha Macklin-Isquierdo，5 Sarah Perry，6 Sarah Duhaime，7 Claudia Maios，7 张乔纳森，1,2,3 Joscany Perez，1,2,3 Alexander Couto，1,2,3 Jesse Lai，1,2,3 李逸尘，1,2,3 Samuel V. Alworth，4 Eric Hendricks，1,2,3 王耀明，3,9 Berislav V. Zlokovic，3,9 Dion K. Dickman, 6 J. Alex Parker, 7 Daniela C. Zarnescu, 5 Fen-Biao Gao, 8 和 Justin K. Ichida 1,2,3,11,* 1 南加州大学凯克医学院干细胞生物学和再生医学系，美国加利福尼亚州洛杉矶 90033 2 Eli 和 Edythe Broad CIRM 南加州大学再生医学和干细胞研究中心，美国加利福尼亚州洛杉矶 90033 3 南加州大学凯克医学院 Zilkha 神经遗传研究所，美国加利福尼亚州洛杉矶 90033 4 AcuraStem Incorporated，美国加利福尼亚州蒙罗维亚 91016 5 宾夕法尼亚州立大学医学院细胞和分子生理学系，美国宾夕法尼亚州赫尔希 17033 6 南加州大学神经生物学系，美国加利福尼亚州洛杉矶 90089 7 蒙特利尔大学医院研究中心 (CRCHUM)，蒙特利尔大学病理学和细胞生物学系，魁北克省蒙特利尔 8 美国马萨诸塞州伍斯特市陈曾熙医学院神经病学系，邮编 01605 9 美国加利福尼亚州洛杉矶市南加州大学凯克医学院生理学和神经科学系，邮编 90033 10 这些作者贡献相同 11 主要联系人 * 通信地址：ichida@usc.edu https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.01.005
PIKfyve 抑制剂对人类鼻腔上皮和小鼠呼吸道病毒感染的泛抗病毒作用
。CC-BY-ND 4.0 国际许可证下提供（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 8 月 12 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.08.11.553035 doi：bioRxiv 预印本
通过高通量逆对接识别抗 SARS-CoV-2 的再利用药物的靶点
摘要 筛选已批准的药物以检测其对抗新型病原体的活性可能是全球应对流行病的快速反应策略的重要组成部分。这种高通量重新利用筛选已经确定了几种具有对抗 SARS-CoV-2 潜力的现有药物。然而，要将这些热门药物开发为专门针对这种病原体的药物，需要明确识别它们相应的靶标，而高通量筛选通常无法揭示这一点。我们在此介绍了一种新的计算逆对接协议，该协议使用全原子蛋白质结构和对接方法的组合对几种现有药物的靶标进行排序，最近的多个高通量筛选检测到了这些药物的抗 SARS-CoV-2 活性。我们用已知的药物-靶标对（包括非抗病毒和抗病毒化合物）证明了该方法的有效性。我们对 152 种可能适合重新利用的不同药物进行了逆对接程序。最常见的优先靶标是人类酶 TMPRSS2 和 PIKfyve，其次是病毒酶解旋酶和 PLpro。所有选择 TMPRSS2 的化合物都是已知的丝氨酸蛋白酶抑制剂，而那些选择 PIKfyve 的化合物都是已知的酪氨酸激酶抑制剂。对对接姿势的详细结构分析揭示了这些选择产生的原因，并可能有助于更合理地设计针对这些靶标的新药。