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短串联重复变化的多层分析揭示了共享的基因调节机制
背景短串联重复序列（STR）据报道会影响各种人体组织中的基因表达。虽然Str变异富含col-肠分裂（CRC），胃（Stad）和子宫内膜（UCEC）癌症，特别是在微卫星肿瘤（MSI）肿瘤中，其功能效应和调节机制对基因表达在这些癌症类型中仍然备受了解。结果，我们利用全外活体测序和基因表达数据来识别与CRC，Stad和UCEC肿瘤中附近基因（ESTR）表达相关的重复长度的STR。我们的分析表明，肿瘤StR谱有效地捕获了MSI表型和人口结构。虽然大多数ESTR是癌症特异性的，但多种癌症的共享雌激素对基因表达表现出一致的影响。值得注意的是，在所有三种癌症类型中鉴定出的编码区域eTRS均与附近基因表达呈正相关。我们通过在从正常组织到肿瘤组织的过渡过程中证明了体细胞ESTR突变与基因的扩张变化之间的关联，进一步验证了ESTR的功能效应，这表明它们在肿瘤发生中的潜在作用。结合DNA甲基化数据，我们对Str变化和
计算机模拟揭示了设计酶中化学步骤的完全熵活化屏障
摘要：尽管蛋白质结构的计算机设计取得了进展，但事实证明，通过此类方法设计有效的酶催化剂非常困难。该领域的挑战之一是通过计算机设计催化肯普消除反应的酶，这种反应在自然界中是观察不到的。在几种此类设计中，有一系列的催化速率常数可以通过实验室进化提高几千倍，尽管与催化类似化学反应的天然酶相比仍然很小。这些进化的设计酶还表现出与热展开无关的异常温度最适值。在这里，我们报告了这些酶的催化反应和构象热力学的广泛计算机模拟，以分析催化活性低和温度行为异常的根本原因。结果表明，酶-底物复合物存在较低的能量状态，这在具有过渡态类似物的晶体结构中是看不到的，这解释了低活性的原因。化学步骤和两种反应物状态之间的过渡的计算阿伦尼乌斯和范特霍夫图均为线性，并且发现所得的反应热力学使催化屏障完全熵化。基于我们计算出的热力学参数的动力学建模为最佳温度提供了两种可能的定量解释：308 K 时限速步骤的变化或底物结合后热容量变化为 − 0.3 kcal/mol/K，其中实验数据似乎与前者最为一致。关键词：酶动力学、Kemp 消除、酶设计、熵、热容量 ■ 简介
删除深的生成模型揭示了人脸处理网络的编码原理
尽管进行了数十年的研究，但对于人脸处理网络中进行的计算仍未知。最近，已经提出了深层网络作为人类视觉处理的计算说明，但是尽管它们在整个视觉皮层中都提供了与神经数据的良好匹配，但它们缺乏可解释性。我们介绍了一种使用新的深层生成模型解释大脑活动的方法，该模型不阐明了代表学习模型，该模型学习了一个低维的潜在空间，该空间“消除”不同的面部语义上的不同语义上的有意义的尺寸，例如旋转，照明或发型，以无效的方式通过实施构成的构成独立性，以实现态度的独立性。我们发现，我们模型的大部分潜在维度都是由人类评估者解释的。此外，这些潜在维度是人类fMRI数据的良好编码模型。我们接下来研究了面部选择性体素的不同潜在维度的表示。我们发现，低水平和高级的面部特征分别在前面和前面选择区域表示，证实了人脸识别的先前模型。有趣的是，我们发现整个面部处理网络中与身份相关且无关紧要的面部特征。最后，我们通过证明它们匹配Ventral流中的响应并携带有关面部身份的信息，从而在模型中提供了一些“纠缠”（无法解释的）维度的新见解。删除的面部编码模型为标准的“黑匣子”深度学习方法提供了令人兴奋的替代方法，用于建模和解释人脑数据。
全面的保护评估显示，大西洋林木的高灭绝风险
生物多样性在全球范围内正在下降，但是许多生物多样性热点仍然缺乏全面的物种保护评估。使用多个国际自然保护（IUCN）红色列表标准来评估灭绝风险和数百万的植物标本室和森林库存记录，我们为大西洋森林生物多样性热点的所有树种进行了自动保护评估，包括〜1100个未经评估的物种。所有物种中约有65％和82％的特有物种被归类为受到威胁。我们重新发现了五个在IUCN红色列表中列为灭绝的物种，并确定13种选集可能已灭绝。物种信息中的不确定性对评估的影响很小，但是使用更少的红色列表标准严重低估了威胁水平。我们建议，全球热带森林的保护状况比以前报道的要糟。h
稀有的GPR37L1变体揭示了GPR37L1与焦虑和偏头痛
GPR37L1是一种孤儿受体，通过异三聚体G蛋白耦合以调节生理功能。由于其在人类中的作用尚未完全定义，因此我们使用了一种无偏的计算方法来评估罕见的G蛋白偶联受体37样受体1（GPR37L1）遗传变异的临床意义，在51,289个全伴有的遗传序列中，来自DiscoveHR COHORT的51,289个全效序列。罕见的GPR37L1编码变体是根据预测的致病性进行了归因的，并通过序列内核关联测试进行了分析，以揭示与癫痫和偏头痛等疾病诊断型代码的显着关联。由于关联并未证明因果关系，因此在SK-N-MC细胞中对罕见的GPR37L1变体进行了分析，以评估潜在的信号差异和致病性。值得注意的是，与野生型受体相比，受体变体具有不同的能力，可降低cAMP水平，激活有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号传导和/或响应于对激动剂prosaptide（TX14（a））的受体表达上调。除了信号变化外，GPR37L1的敲除（KO）或某些稀有变体的表达改变了细胞胆固醇水平，这也通过激动剂TX14（a）通过激活MAPK途径而受到急剧调节。最后，为了模拟在大型患者队列中发现的稀有胡说变体的影响，生成了缺乏GPR37L1的KO小鼠系。尽管KO动物并未补充急性偏头痛表型，但这种受体的丧失会导致慢性偏头痛经常看到的与焦虑相关疾病的性别变化。总的来说，这些观察结果定义了与人群中与神经精神病有关的罕见GPR37L1变体的存在，并确定了导致病理过程的信号变化。
源级脑电图和图论揭示局灶性癫痫中广泛的功能网络改变
目的：癫痫相关的超同步神经元活动会导致广泛的功能网络中断，其范围超出致痫区。这种改变的功能网络拓扑结构被认为是导致认知障碍等非癫痫症状的介质。本研究的目的是证明局灶性癫痫患者在控制良好和生活质量高的情况下存在功能网络改变。方法：我们比较了 22 名局灶性癫痫患者和 16 名健康对照者，其图形指标来自源重建的静息态脑电图的功能连接（锁相值）。图形指标是在五个频带中预定义的网络密度范围内计算的。结果：就整体网络拓扑结构改变而言，我们观察到与健康对照者相比，癫痫患者的小世界指数显著增加。在局部层面，两个左半球区域显示出向更大的 alpha 带“中心度”的转变。结论：局灶性癫痫患者中存在细微的广泛功能网络改变，即使在以成功的抗癫痫药物治疗和高生活质量为特征的群体中也是如此。这些发现表明功能网络分析在癫痫中可能具有临床意义。意义：局灶性癫痫伴有整体和局部功能网络异常，这可能与非癫痫症状的持续有关。关键词：局灶性癫痫；网络分析；功能连接；源级脑电图；图论重点：
源级脑电图和图理论揭示了焦点癫痫中广泛的功能网络变化
目的：与癫痫相关的超同步神经元活性导致广泛的功能网络破坏延伸到癫痫发作区域之外。这种变化的功能网络拓扑被认为是从中出现非疾病症状的调解人，例如认知障碍。本研究的目的是证明具有良好癫痫发作和高质量生活的局灶性癫痫患者的功能网络改变。方法：我们比较了22个局灶性癫痫患者和16个健康对照，这些对照对源的源静脉内脑电图的功能连通性（相锁定值）得出。图指标是在五个频带中的预定义网络密度范围内计算的。结果：就全球网络拓扑改变而言，我们观察到相对于健康对照组，癫痫患者的小世界指数显着增加。在地方一级，两个左半球区域显示向更大的alpha带“集线器”转变。结论：焦点癫痫中明显的广泛的功能网络改变，即使以成功的抗塞氏菌药物疗法和高质量的生活质量为特征的队列。这些发现表明癫痫中功能网络分析的临床相关性。显着性：局灶性癫痫伴随着全球和局部功能网络劣质，这可能暗示在非塞兹症状的维持中。关键字：焦点癫痫；网络分析；功能连通性；来源级脑电图；图理论亮点：
CRISPR/Cas9 介导的基因组编辑小鼠揭示了 10 个睾丸富集基因对于男性生育能力而言并非必不可少
1 日本大阪大学医学研究生院，2 日本大阪大学微生物疾病研究所实验基因组研究系，3 日本大阪国家心脑血管中心生物科学与遗传学系，4 日本大阪大学药学研究生院，5 日本大阪大学微生物疾病研究所，6 美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院药物发现中心，7 美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院病理学与免疫学系，8 美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院转化生物学与分子医学跨系项目，9 美国德克萨斯州休斯顿休斯顿大学克利尔莱克分校生物与生物技术系，10 日本东京大学医学科学研究所
系统基因组学和代谢工程揭示了用于静脉生物合成的溶酶科中保守的基因簇
。CC-BY 4.0国际许可证。是根据作者/资助者提供的预印本（未经Peer Review的认证）提供的，他已授予Biorxiv的许可证，以在2024年9月28日发布的此版本中在版权所有者中显示预印本。 https://doi.org/10.1101/2024.09.27.27.614867 doi：Biorxiv Preprint
微生物组和脂质组分析揭示了同类研究中皮肤细菌与脂质之间的相互作用
人类皮肤充当身体与外部环境之间的保护障碍。角质层（SC）中的皮肤微生物组和细胞间脂质对于维持皮肤屏障功能至关重要。但是，尚不完全了解皮肤细菌与脂质之间的相互作用。在这项研究中，我们表征了57名健康参与者队列中前臂和面部的皮肤微生物组和SC脂质谱。16S rRNA基因测序表明，身体位置和性别之间的皮肤微生物组成显着不同。雌性前臂样品具有最高的微生物多样性。hominis葡萄球菌，微球菌，结核菌菌群，细菌，麦格纳（Finegoldia Magna）和moraxellaceae sp。的相对丰度。明显高于脸部。通过重建未观察到的状态（PICRUST2）和ANCOM-BC对群落进行系统发育研究对16S rRNA基因测序的预测功能分析显示，身体位置或性别之间的细菌代谢途径不同雌性前臂和硫氧化途径，雄性脸更丰富。SC脂质轮廓在身体位置之间也有所不同。总游离脂肪酸（FFA），硫酸胆固醇和鞘氨酸的面部更丰富。二氢 - /6-羟基/植物 - 陶瓷的前臂中更丰富。16S rRNA基因测序和脂质的相关分析揭示了细菌与皮肤脂质之间的新型相互作用。香农熵和hominis与FFA，硫酸胆固醇和鞘氨酸负相关；虽然与二氢/6-羟基/植物神经酰胺正相关。预测途径谱和脂质的相关性鉴定出与氨基酸代谢相关，碳水化合物降解，芳香族化合物代谢和脂肪酸降解代谢与Dihydro-/6-Hydroxy/phyto-ChoreTer collatise collatise collatise collatise collatise collatise conteration s呈阳性相关。鞘氨醇。这项研究提供了有关皮肤微生物组和脂质之间潜在相关性的见解。