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癌症中的Wnt/ROR途径：从信号到治疗干预
摘要：Wnt途径是在人类癌症中经常失调的主要信号级联之一。最初的研究集中在以β -catenin上为中心的信号转导，作为一种关键效应子激活促肿瘤的转录反应，但如今，众所周知，Wnt配体也可以诱导多种β-依赖性的β-蛋白酶独立的细胞途径。传统上，这些包括Wnt/Planar Cell Pallation（PCP）和Wnt/Ca 2+信号传导。此外，通过受体酪氨酸激酶样受体（RORS）通过受体酪氨酸激酶样受体（RORS）发出信号，由于它们在众多肿瘤实体中的过表达，在癌症研究中的注意力越来越多。主动Wnt/ROR信号传导与驱动肿瘤发展和进展的过程有关，例如细胞增殖，生存，侵袭或耐药性。在成人组织中，大部分不存在ROR，这激发了人们对靶向癌症治疗的兴趣。在临床前和初始临床研究中的有希望的结果开始揭示此类治疗方法的巨大潜力。在这篇综述中，我们总结了有关癌症中ROR的结构和表达的开创性发现，其下游信号传导及其在肿瘤细胞功能方面的输出。此外，我们介绍了当前的临床抗ROR治疗策略，并讨论了最新方法以及不同方法的挑战。
RORγT反激动剂表明抑制IL-17a和胸腺细胞凋亡之间的边缘 异质采用气候智能农业实践对埃塞克维尼市小规模城市农作物农民的家庭食品和营养安全的影响 孕产妇心理健康与幼儿发展，营养和儿童疾病之间的关联 研究文章在阿尔茨海默氏病中通过遗传风险进行的患者分层仅在存在表型异质性的情况下有效 gpt，本体论和CAABAC：三方个性化访问控制模型，该模型由合规性，上下文和属性 3D荧光染色和低肠癌的共聚焦成像（肠overods）：所有均可访问的协议 海马子场的体积变化和与长期COVID和ME/CFS的严重程度指标的关联：7T MRI研究 注意力缺陷障碍的病因 多中心随机双盲安慰剂对照跨界研究长期嘈杂的电力前庭刺激对前庭病中姿势或步态的影响 HIV感染的空间生物学 与气候相关的双边官方发展援助（...
多种遗传关联表明编码蛋白质的Th17相关基因（例如IL-17A，IL-23和STAT3）以及牛皮癣之间存在致病关系。对此链接的进一步支持来自于以下发现：针对IL-17A，IL-17RA和IL-23的中和抗体在牛皮癣，牛皮癣关节炎和性脊髓炎等疾病中有效。RORγT是一种驱动Th17极化和细胞分泌的中心位置转录因子，因此RORγT的调节可能会为患者提供额外的好处。然而，RORγT在胸腺中T细胞的正常发育和小鼠中RORγT的遗传破坏中起作用，导致源自胸腺中的淋巴瘤的发展。虽然尚未确定RORγT活性的下调会导致人类的后果，但希望进一步了解胸腺效应，以支持该靶标的进步作为对Th17驱动疾病的潜在治疗方法。在此，我们介绍了最近公开的RORγt逆激动剂的表征，在体外和对TH17终点的体外和体内降低了靶标参与和疗效，但需要更高的体外浓度以影响胸腺细胞凋亡。
药物诱导血管性水肿的风险
结果：总共检索了38,921份报告，其中大多数报告由医疗保健专业人员报告。分析主要包括成年患者（≥18岁），与男性相比，女性的表示略高。在与血管性水肿的出现相关的前30种药物中，有24种药物在风险分析中显示出正信号。Based on the individual drug reporting odds ratio (95% con fi dence interval) as a measure of risk signal strength, the top fi ve drugs are as follows: lisinopril [ROR (95% CI): 46.43 (42.59 – 50.62)], enalapril [ROR (95% CI): 43.51 (39.88 – 47.46)], perindopril [ROR（95％CI）：31.17（27.5 - 35.32）]，Alteplase [ROR（95％CI）：29.3（26.95 - 31.85）]，Ramipril [Ror（95％CI）：20.93（20.93（19.66 - 22.28）]。After categorizing the drugs, the strongest positive signal was observed in the antithrombotic agents [ROR (95% CI): 22.53 (21.16 – 23.99)], following that, cardiovascular drugs [ROR (95% CI): 9.17 (8.87 – 9.48)], antibiotics [ROR (95% CI): 6.42 (5.91 – 6.96），免疫抑制剂[ROR（95％CI）：5.95（5.55 - 6.39）]，抗炎性镇痛药[ROR（95％CI）：4.65（4.45 - 4.86）] CI）：2.49（2.14 - 2.89），血糖控制药物[ROR（95％CI）：1.65（1.38 - 1.97）]和消化系统药物[ROR（95％CI）：1.59（1.45 - 1.74）]表现出逐渐降低ROR值。
RORγT反激动剂表明抑制IL-17a和胸腺细胞凋亡之间的边缘
气候智能农业（CSA）解决气候变化下的粮食安全问题。该研究研究了通过埃塞克维尼（ETH）市政农作物（ETH）市政农作物采用CSA实践对食品和营养安全的影响，从412个SSUC农民中采用了有目的的采样。结果表明，社会人口统计学和机构因素会影响SSUC农民的家庭消费模式和饮食状况。概率选择模型表明，农民的年龄，教育，房屋规模，非农业收入，食品每月支出，农业培训，团体犯罪和信贷访问严重影响了CSA实践的采用决策。使用边缘治疗效果的内源性转换回归表明，农场收入，非农业收入，食品每月支出，团体会员资格，雇用的劳动力和距离耕种地点的距离极大地影响了家庭食品消费。性别，婚姻状况，就业状况，年龄，家庭规模，农场和非农业收入，食物的每月支出，团体成员资格，雇用劳动力以及来自家庭的兼职劳动者人数，对SSUC农民的家庭饮食分歧状况显着影响。这些发现证实了采用CSA实践的影响的异质性。通过家庭食品消费评分（HFC）和家庭饮食多样性评分（HDDS）描述的CSA实践的积极选择，未观察到的好处是普遍的。 采用CSA实践增强了SSCU农民的食物和营养，当农民采用CSA实践时，平均治疗效果（ATT）表明。未观察到的好处是普遍的。采用CSA实践增强了SSCU农民的食物和营养，当农民采用CSA实践时，平均治疗效果（ATT）表明。采用CSA实践与SSUC农民的粮食和营养安全性成正相关，收养者分别为16％和31％的食品安全，分别为HFC和HDD。因此，在粮食消费方式和饮食多样性方面，采用CSA实践的ETH市政府的SSUC农民可能会更好。鉴于此，SSUC农民，研究人员和扩展之间的联系
转移性结直肠癌中口服酪氨酸激酶抑制剂的神经精神不良药物反应：FDA不良事件报告系统的分析
结果：在4,984例病例中，有1,357例（30.2％）报告至少一个神经精神病学ADR。New potential signals for REG included neuropathy peripheral ( n = 265; reporting odds ratio, ROR = 19.48, 95% con fi dence interval, CI 95% = 17.52-22.47; information component, IC = 2.89, IC 025 -IC 075 = 2.77-3.02), hyperesthesia ( n = 18; ROR = 12.56, CI 95% = 7.90-19.96; IC = 1.74, IC 025 -IC 075 = 1.27-2.20), altered state of consciousness ( n = 15; ROR = 5.50, CI 95% = 3.31-9.14; IC = 1.57, IC 025 -IC 075 = 1.06-2.07), depressed mood ( n = 13; ROR = 1.85, CI 95% = 1.07-3.19; IC = 0.58, IC 025 -IC 075 = 0.04-1.13）和失眠（n = 63; ror = 1.48，CI 95％= 1.15-1.89; IC = 0.38，IC 025 -IC 075 = 075 = 0.13-0.63）。For ENC comprised depressed mood ( n = 4; ROR = 5.75, CI 95% = 2.15-15.39; IC = 1.74, IC 025 -IC 075 = 0.76-2.73) and cognitive disorders ( n = 3; ROR = 4.71, CI 95% = 1.51-14.66; IC = 1.54, IC 025 -IC 075 = 0.41-2.68）。
全球归还遗传研究的观点导致帕金森氏病
在精确医学时代，基因检测结果在帕金森氏病（PD）及其家人的护理中变得越来越相关。虽然大型PD研究协会正在进行广泛的基因检测以加速发现，但关于是否应将结果归还给患者的结果继续进行辩论。从道德上讲，必须让参与者了解情况，尤其是在发现可能采取行动的情况下。但是，研究测试可能没有临床诊断实验室所需的标准。缺乏普遍认可的协议使建立适当的准则变得复杂。旨在为全球帕金森氏遗传学计划（GP2）中的研究结果（ROR）实践提出建议，我们进行了一项全球调查，以深入了解GP2成员对ROR的看法，实践，准备和需求。GP2成员（n = 191），代表六大大洲的147个机构和60个国家，完成了调查。与低收入国家相比，高收入国家 /地区获得临床基因测试服务的机会明显更高（96.6％vs. 58.4％），那里的资金主要由患者本身覆盖。虽然有92.7％的受访者同意应返回遗传研究结果，但与已知引起PD或其他神经退行性疾病的基因中有关致病性或可能致病性变异的临床相关结果的一致性较高。少于10％在返回遗传研究结果之前提供了单独的临床认证基因检测。48.7％的人报告说，在其道德同意书上有关于ROR政策的具体陈述，而53.9％的人对参与者对ROR的偏好收集了数据。 24.1％接受了正式的遗传咨询培训。 值得注意的是，返回偶然的遗传发现或返回未受影响个体的结果的舒适度仍然很低。 鉴于ROR的资源和培训的差异以及道德和监管方面的考虑，需要使用量身定制的方法来确保公平访问ROR。 几种确定的增强ROR实践的策略包括改善知情同意程序，提高遗传咨询的能力，包括为常见遗传变体提供咨询工具包，扩大对可持续的临床认可的测试的访问，建立后勤基础架构，以促进ROR过程，以及针对公众和医疗保健的宗教和医疗保健的智能，并在基因上的重要作用。48.7％的人报告说，在其道德同意书上有关于ROR政策的具体陈述，而53.9％的人对参与者对ROR的偏好收集了数据。24.1％接受了正式的遗传咨询培训。值得注意的是，返回偶然的遗传发现或返回未受影响个体的结果的舒适度仍然很低。鉴于ROR的资源和培训的差异以及道德和监管方面的考虑，需要使用量身定制的方法来确保公平访问ROR。几种确定的增强ROR实践的策略包括改善知情同意程序，提高遗传咨询的能力，包括为常见遗传变体提供咨询工具包，扩大对可持续的临床认可的测试的访问，建立后勤基础架构，以促进ROR过程，以及针对公众和医疗保健的宗教和医疗保健的智能，并在基因上的重要作用。
评估联合治疗中的出血风险
结果：AGIS和ICIS的组合显着增加了出血性不良事件的风险，尤其是肿瘤和肺出血。出血事件在女性（50.97％）和老年患者（64岁以上）中很常见，经常发生在治疗的第一次30天内（38.11％）。Gingival hemorrhage (ROR 3, PRR 418.9) and tumor hemorrhage (ROR 9.65, PRR 1893.36) were most common in the AGI group, while tumor hemorrhage (ROR 9.49, PRR 1350.78) and pulmonary hemorrhage (ROR 2.6, PRR 98.97) were prominent in the ICI group.在组合组中，食管静脉曲张出血（ROR 40.72，PRR 2344.72）和肿瘤出血（ROR 19.31，PRR 1056.63）显着增加风险的添加和乘法模型，表明了过度风险（RD AB = 0.01025，P <0.01025，P <0.01025，RD AB = 0.01025，RD AB = 0.01025，p <0.000125，p <0.000125，R. P <0.001）组合疗法的显着高于单一疗法的p <0.001），这表明药物之间的相互作用呈正相互作用，从而进一步增加了出血的风险。
肿瘤线粒体氧化磷酸化刺激的核受体RORγ是骨肉瘤的有效治疗机会
Jianwei Zheng, 1,9 Qianqian Wang, 1,9 Jianghe Chen, 1 Guodi Cai, 1 Zhenhua Zhang, 1 Hongye Zou, 2 June X. Zou, 2 Qianqian Liu, 1 Shufeng Ji, 3 Guoli Shao, 3 Hong Li, 4 Sheng Li, 4 Hong-Wu Chen, 2 LinLin Lu, 5,6 Yanqiu Yuan，1， * Peiqing Liu，1,7,8， *和Junjian Wang 1,7,8,10， * 1 1名药学学校，Sun Yat-Sen University，广东，广东，510006，P.R.中国2个生物化学与分子医学系，加州大学戴维斯分校综合癌症中心，加利福尼亚大学，戴维斯分校，戴维斯分校，加利福尼亚州萨克拉曼多，加利福尼亚州，美国3特殊医疗服务中心，南部医科大学，广东，广东510280，南部医科大学中国4个生物医学实验室，广州Jingke Life Science Institute，广州，广东510145，P.R。Yat-Sen University，广东，广东510006，P.R。中国8广东省级省级新药设计与评估省主要实验室，药学学院，Sun Yat-Sen University，广东，广东510006，P.R。 中国9这些作者同样贡献了10个潜在客户联系 *通信：yuanyq8@mail.sysu.edu.cn（Y.Y. ） ），liupq@mail.sysu.edu.cn（P.L. ） ），wangjj87@mail.sysu.edu.cn（J.W。）中国8广东省级省级新药设计与评估省主要实验室，药学学院，Sun Yat-Sen University，广东，广东510006，P.R。中国9这些作者同样贡献了10个潜在客户联系 *通信：yuanyq8@mail.sysu.edu.cn（Y.Y.），liupq@mail.sysu.edu.cn（P.L.），wangjj87@mail.sysu.edu.cn（J.W。）https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024/1015//p>
淋巴淋巴虫组织细胞增多症和弥散性血管内凝血被低估了，但嵌合抗原受体中的致命不良事件
造血毒性是嵌合抗原受体T细胞（CAR T）治疗后最常见的长期不良事件（AE）。然而，接受关键临床试验中的汽车治疗的患者受到限制性选择标准，这意味着罕见但致命的毒性被低估了。在这里，我们在2017年1月至2021年12月之间系统地分析了使用美国食品药物管理局不利事件报告系统（FAERS）的CAR T相关AE。不成比例分析； ROR的下限和IC 95％的置信区间（CI）（CI）（ROR 025和IC 025）的下限分别超过一个，零被认为是显着的。在105,087,611个报告中，鉴定了5,112辆与CAR T相关的血毒性报告。We found 23 signi fi cant over-reporting hematologic AE (ROR025 >1) compared to the full database, of which hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH; n=136 [2.7%], ROR 025 = 21.06), coagulopathy (n=128 [2.5%], ROR 025 = 10.43), bone marrow failure （n = 112 [2.2％]，ROR 025 = 4.88），散布血管内凝结（DIC; n = 99 [1.9％]，ROR 025 = 9.64）和B细胞aplasia（n = 98 [1.9％]，ROR 025 = 118.16，所有IC 025> 025> 025> 0）是一定的。重要的是，HLH和DIC的死亡率分别为69.9％和59.6％。最后，使用LASSO回归分析鉴定出造血毒性相关的死亡率为41.43％，而与死亡相关的血液学AE进行了鉴定。这些发现可以帮助临床医生早期发现那些很少报告但致命的血液学AE的发现，从而降低了汽车T受体严重毒性的风险。