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jcarmur@unex.es-教师副校长
博士学位，授权，研究生大学/国家年度博士学位，西班牙超奥斯特大学，2015年计算机科学工程师，超奥斯特雷拉大学，西班牙2005年。CV摘要（最大） 5000个字符，包括空间）要完成本节，请仔细阅读：“填充CVA的说明” Javier Carmona-Murillo获得了2015年Expremadura大学（UEX）的计算机系统和远程信息处理系的博士学位（获得了非凡的博士学位奖）。 他也获得了UEX的计算机科学工程技术和计算机科学工程学位学位（具有头等舱荣誉）。 从2007年到2009年，他在埃斯特雷马杜拉大学（University of Extremadura）曾在吉塔卡研究小组（GítacaResearch Group）担任研究研究员。 自2010年以来，他一直在同一所大学的计算机科学和远程信息处理工程系任教（2023年，他晋升为副教授 - “ Decular de Universidad Profesor”），结合了教学和研究任务。 他的研究重点是5G/6G网络的算法优化，AI驱动网络博士学位，授权，研究生大学/国家年度博士学位，西班牙超奥斯特大学，2015年计算机科学工程师，超奥斯特雷拉大学，西班牙2005年。CV摘要（最大5000个字符，包括空间）要完成本节，请仔细阅读：“填充CVA的说明” Javier Carmona-Murillo获得了2015年Expremadura大学（UEX）的计算机系统和远程信息处理系的博士学位（获得了非凡的博士学位奖）。他也获得了UEX的计算机科学工程技术和计算机科学工程学位学位（具有头等舱荣誉）。从2007年到2009年，他在埃斯特雷马杜拉大学（University of Extremadura）曾在吉塔卡研究小组（GítacaResearch Group）担任研究研究员。自2010年以来，他一直在同一所大学的计算机科学和远程信息处理工程系任教（2023年，他晋升为副教授 - “ Decular de Universidad Profesor”），结合了教学和研究任务。他的研究重点是5G/6G网络的算法优化，AI驱动网络
索拉非尼与仑伐替尼治疗失败后序贯瑞戈非尼治疗在不可切除肝癌患者中的安全性及预后比较
靶向药物治疗是治疗晚期HCC患者的重要方法，可有效改善HCC患者的预后。既往研究报道，索拉非尼和仑伐替尼作为HCC的一线靶向药物，中位总生存期（OS）分别可达13.6个月（95% CI：12.1–14.9）和12.3个月（95% CI：10.4–13.9）（4）。瑞戈非尼是HCC的二线靶向药物。作为多靶点激酶抑制剂，瑞戈非尼可全面抑制血管生成靶点，如血管内皮生长因子受体（VEGFR）1-3、血小板衍生的生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、Tie-2等发挥抗血管生成作用，全面抑制血管生成（5）。接受一线靶向药物治疗后，接受瑞戈非尼治疗可显著改善HCC患者的预后。先前有研究报告，一线靶向药物治疗后瑞戈非尼的OS可达16.4个月，显著优于未接受二线治疗的7.5个月（6）。作为HCC的二线靶向药物，瑞戈非尼的中位OS为10.6个月（95%CI:9.1–12.1）（7），已被推荐作为系统治疗后病情进展的首选药物（8）。但目前尚无研究报道不同一线靶向药物治疗失败后使用瑞戈非尼。我们知道靶向药物主要通过靶点起作用，而索拉非尼和仑伐替尼作为一线靶向药物，作用于不同的靶点。是否在HCC治疗后序贯使用瑞戈非尼
人参皂苷 Rg3 与青蒿琥酯联合使用可克服肝癌细胞和小鼠模型中的索拉非尼耐药性
背景：索拉非尼可有效治疗肝癌，但大多数患者会产生耐药性。STAT3 信号传导与索拉非尼耐药性有关。青蒿琥酯 (ART) 和 20(R)-人参皂苷 Rg3 (Rg3) 具有抗肝癌作用，可抑制癌细胞中的 STAT3 信号传导。本研究旨在评估 Rg3 与 ART 联合使用 (Rg3-plus-ART) 在克服索拉非尼耐药性方面的作用，并研究 STAT3 信号传导在这些作用中的作用。方法：使用索拉非尼耐药的 HepG2 细胞 (HepG2-SR) 评估 Rg3-plus-ART 的体外抗肝癌作用。使用患有 HepG2-SR 肝癌的 BALB/c-nu/nu 小鼠模型评估 Rg3-plus-ART 的体内抗肝癌作用。 CCK-8 测定和 Annexin V-FITC/PI 双染分别用于检测细胞增殖和凋亡。使用免疫印迹法检测蛋白质水平。通过测量 DCF-DA 荧光检测 ROS 生成。结果：Rg3-plus-ART 协同降低 HepG2-SR 细胞活力并诱发其凋亡，并抑制小鼠 HepG2-SR 肿瘤生长。机制研究表明，Rg3-plus-ART 抑制 HepG2-SR 培养物和肿瘤中 Src 和 STAT3 的活化/磷酸化。该组合还降低了 STAT3 核水平并诱导 HepG2-SR 培养物中的 ROS 产生。此外，过度激活 STAT3 或去除 ROS 会降低 Rg3-plus-ART 的抗增殖作用，而去除 ROS 会降低 Rg3-plus-ART 对 HepG2-SR 细胞中 STAT3 活化的抑制作用。结论：Rg3-plus-ART 在实验模型中克服了索拉非尼耐药性，抑制 Src/STAT3 信号和调节 ROS/STAT3 信号是其潜在机制之一。本研究为将 Rg3-plus-ART 开发为治疗索拉非尼耐药性肝癌的新方法提供了药理学基础。© 2021 韩国人参协会。由 Elsevier BV 提供出版服务 这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可 ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ) 发表的开放获取文章。
Nrf2 信号促进索拉非尼耐药肝细胞癌细胞中的癌症干细胞性、迁移和 ABC 转运蛋白基因的表达
肝细胞癌 (HCC) 是最常见的原发性肝癌，其发病率持续增长，是一个严重的医学问题。HCC 的发展是一个复杂的多步骤过程，最终会导致炎症损害、肝细胞坏死/再生和纤维化沉积 [1]。然而，HCC 的化疗治疗有局限性。目前用于一线全身治疗的药物，如索拉非尼和仑伐替尼，只能延长患者生存期几个月，主要是因为对这些疗法产生了耐药性 [2]。先前的研究报道了导致索拉非尼耐药 HCC 的潜在机制 [3]。核受体结合蛋白 2 (NRBP2) 可能通过影响 Bcl2 和 Akt 通路中存活蛋白的表达来增加 HCC 细胞化疗耐药性 [4]。组蛋白去甲基化酶赖氨酸特异性去甲基化酶 1 (KDM1A) 可通过激活 Wnt 信号增加 β -catenin 通路，从而降低 HCC 的治疗敏感性 [5]。此外，KRAS 通路加速 RAF/ERK 和 PI3K/AKT 信号传导，导致索拉非尼耐药 HCC 细胞增殖增加、凋亡抑制 [6]。多项研究表明，癌症干细胞 (CSC) 在癌症复发和对分子靶向疗法的主要耐药性中起着重要作用。最近的研究表明，具有干细胞样特征的 HCC 细胞，例如表达 CSC 表面标志 CD44、EpCAM、CD133 和 CD90，对索拉非尼诱导的细胞死亡表现出抗性 [7]。然而，索拉非尼耐药细胞获得癌症干性的机制仍不清楚 [8]。核因子红细胞衍生2样2 (Nrf2) 信号异常常见于多种癌症，包括 HCC，并参与肿瘤发生、肿瘤进展和化疗耐药性[9]。Nrf2 有助于维持氧化应激平衡，并可通过激活多种抗氧化基因的转录促进癌细胞在外来化合物毒素下的存活。Keap1/Nrf2 通路被认为是调节细胞防御氧化应激的主要信号级联。此外，Nrf2 通过驱动巨噬细胞极化为 M2 表型并促进癌细胞迁移来影响肿瘤微环境[10]。正常情况下，Keap1 在细胞质中分离并结合 Nrf2，导致蛋白酶体介导的下游基因降解[11]。在某些情况下，Nrf2 从 Keap1 中释放出来并转移到细胞核中，从而激活 ARE 介导的解毒酶基因表达，包括 HO-1 [ 12 ]。HO-1 参与调节 NRF2 靶向的 ATP 结合盒 (ABC) 外排转运体 (ABCC1、ABCG2 等) [ 13 ]。此外，Nrf2 诱导糖酵解基因的表达，并参与对癌细胞干细胞特性很重要的基因的转录调控，从而促进恶性肿瘤的发生 [14]。Nrf2 信号转导的阴暗面在癌症干细胞中也有描述。激活的 Nrf2 可减少 ROS 的产生并对药物产生抵抗性 [15]。作为转录因子，Nrf2 通过基因编辑技术促进了癌症干细胞的肿瘤生成 [16]。在本研究中，我们研究了肝癌细胞对索拉非尼耐药的机制，重点研究了 Nrf2 信号通路。我们检查了索拉非尼耐药的肝癌细胞
晚期肝细胞癌患者经动脉化疗栓塞术 (TACE) 联合阿帕替尼与 TACE 联合索拉非尼的疗效比较：多中心
在过去十年中，尽管所有肿瘤的发病率呈下降趋势，但肝细胞癌 (HCC) 的发病率却有所上升，东亚地区占了新病例的很大一部分 (1,2)。超过 60% 的 HCC 病例在诊断时已是中期或晚期，大多无法进行治愈性治疗 (3)。根据欧洲肝脏研究协会的临床指南，全身治疗是目前推荐的晚期 HCC [巴塞罗那诊所肝癌 (BCLC) C 期] 的治疗方法 (4)。索拉非尼是一种阻断肿瘤血管生成和生长的多激酶抑制剂，被公认为晚期 HCC 的首个靶向药物。然而，与安慰剂相比，索拉非尼的疗效并不显著，可将 HCC 患者的中位总生存期 (OS) 延长 2.8 个月 (5)。在亚太地区，这种生存获益甚至更为微不足道（OS：6.5 个月 vs. 4.2 个月）(6)。随后，建议将经动脉化疗栓塞术 (TACE) 与索拉非尼联合使用，以在不可切除的肝细胞癌中发挥协同治疗作用。其基本原理是索拉非尼可以抑制 TACE 后的新生血管生成 (7,8)。多项试验已证明，与索拉非尼或 TACE 单药治疗相比，这种联合治疗对肝细胞癌患者的可行性和疗效更佳 (9-11)。然而，不令人满意的缓解率和异质性生存获益仍然促使研究人员寻找新的靶向药物、改进的介入疗法和最佳组合 (12-16)。
评论：Rini BI、Pal SK、Escudier BJ 等人。Tivozanib 与索拉非尼在晚期肾细胞癌患者中的疗效比较（TIVO-3）：一项 3 期、
在 2020 年 1 月的《柳叶刀肿瘤学》杂志中，Rini 及其同事报道了 TIVO-3 的结果，这是一项开放标签 3 期随机对照试验 (RCT)，比较了替沃扎尼与索拉非尼在难治性转移性透明细胞肾细胞癌 (mRCC) 患者中的疗效 (1)。替沃扎尼是一种高选择性血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可抑制 VEGFR1、VEGFR2 和 VEGFR3 的磷酸化 (2)。它的半衰期为 4-5 天，抑制 cKIT 和血小板衍生的生长因子 (PDGF) 需要十倍以上的浓度 (2)。与早期的 TKI 相比，替沃扎尼旨在优化 VEGFR 阻断，同时最大限度地减少脱靶毒性作用，最终减少剂量中断和剂量减少 (2,3)。