精神分裂症是一种在病理生理、临床表现和功能结果方面复杂且异质性强的精神疾病(1-5)。该疾病对功能结果的多个方面产生重大影响,例如社交、职业和独立生活技能(6-14)。在与疾病相关的方面中,阴性症状和认知障碍似乎是功能不良结果的主要预测因素,比阳性症状、混乱和抑郁更为重要(7、9、12、15-21)。阴性症状是精神分裂症的核心特征,它们通常在疾病的不同阶段保持稳定,这在很大程度上导致患者的残疾(15、22-27)。它们可分为两个领域:动机缺陷,包括意志缺乏、快感缺乏和社交缺失,以及表达缺陷,包括情感迟钝和失语症(22、24、28-30)。虽然神经认知功能障碍不是诊断标准的一部分,但大多数精神分裂症患者 (SCZ) 及其未受影响的亲属都存在神经认知功能障碍,并对日常功能产生重大影响(31-35)。精神分裂症患者的不同神经认知领域均受到损害,例如注意力、处理速度、工作记忆、视觉空间学习和记忆、言语学习和记忆、推理和解决问题以及执行功能(36)。一些研究调查了可能导致精神分裂症不同临床特征的大脑改变。静息状态下的功能性磁共振成像 (fMRI) 被广泛用于收集大脑未执行任何任务时大脑活动和连接的宝贵信息(37-40)。阴性症状与多个大脑区域和回路内活动和连接的不同改变有关(28、41-44)。动机缺陷领域似乎与大脑中与动机不同方面有关的通路改变有关,而这些通路在精神分裂症患者中往往会受损。这些通路主要涉及“动机价值体系或奖励”和“动机显着性”回路内的大脑区域(28)。具体而言,已发现动机缺陷领域与右侧腹侧壳核-内侧眶额皮质通路(45)、扣带回-岛叶通路(46)、左侧背尾状核-背外侧前额皮质通路(47)、楔前叶(48)以及内侧前额叶和颞叶通路(49)内的静息态功能连接功能障碍有关,也与腹侧被盖区与右侧腹外侧前额皮质、双侧岛叶皮质和右侧枕叶复合体(50)之间的功能连接改变有关。表达缺陷领域似乎与神经发育过程的改变有关(22、51-53)。很少有 rs-fMRI 研究调查了表达缺陷区域的神经关联,结果表明额极皮质功能连接异常可能与该区域有关(54、55)。最有可能与该区域病理生理有关的大脑区域是皮质运动区、腹外侧前额皮质、前扣带皮层、杏仁核和基底神经节(41)。
程序性死亡受体 1 (PD-1) 充当 T 细胞制动器,其与配体 1 (PD-L-1) 的相互作用会干扰 T 细胞受体的信号转导。这导致肿瘤微环境中 T 细胞存活、增殖和活性受到抑制,从而导致抗癌免疫力受损。PD-1/PD-L-1 相互作用阻断在各种癌症免疫疗法中表现出显著的临床成功。迄今为止,大多数获准用于临床的 PD-1/PD-L-1 阻断剂都是单克隆抗体 (mAb);然而,由于部分患者的临床反应不佳,它们的治疗用途受到限制。mAb 还表现出肿瘤渗透性低、生产成本高以及免疫相关副作用的发生率。这强烈表明了开发新型抑制剂作为癌症免疫治疗剂的重要性。最近,直接阻断 PD-1/PD-L-1 轴的小分子抑制剂 (SMI) 的进展引起了参与癌症研究的科学界的关注。SMI 比 mAb 具有某些优势,包括半衰期更长、成本低、细胞渗透性更强以及可以口服。目前,有几种 SMI 正在开发中,作为癌症免疫疗法的潜在疗法。为了开发新的 SMI,人们探索了各种各样的结构支架,并取得了优异的成果;联苯基支架研究最多。在这篇综述中,我们分析了针对 PD-1/PD-L-1 轴用于癌症治疗的 mAb 和 SMI 的开发。总之,本综述深入探讨了与 mAb 使用相关的问题,并详细讨论了 SMI 的发展和现状。本文可为药物化学家提供关于 PD-1/PD-L-1 相互作用抑制所需的潜在结构支架的全面指南。
每项学生成功计划都涉及广泛的跨机构、立法机构、学区、教育服务区和整个教育系统的合作。该计划还包括为学生、家庭、教育工作者、员工、社区组织、专业组织(俄勒冈州学校管理者联盟、俄勒冈州学校董事会协会、俄勒冈州教育协会、教师标准和实践委员会以及其他主要合作伙伴)以及早期学习和高等教育机构提供大量参与、培训和技术援助。
任何国家的成功都不取决于其经济实力,而是取决于该国的政治,因为“金钱是萨拉索塔的豪宅,十年后就会开始倒塌,而权力是屹立数百年的古老石头建筑。”1因此,健全的政治体系是一个国家繁荣的基石。为了证实这一论断,必须深入研究巴基斯坦的案例研究。尽管有论点认为经济实力至关重要,但有证据表明,政治稳定才是最重要的。在巴基斯坦的背景下,政治稳定是该国走向进步的基础。薄弱的机构、政治两极分化和长期不稳定阻碍了经济增长。只有稳定政治体系,巴基斯坦才有可能释放其全部潜力,为发展铺平道路。本文将比较政治和经济稳定的国家的成功,并特别参考巴基斯坦。
建议为以下五个项目提供资金:纽姆布鲁文化中心——纽姆布鲁文化中心有意扩展其最近升级的两个计算机实验室的学生技术,以包括一个综合的信息技术 (IT) 平台,为学生、职员、教师、利益相关者和访客提供强大的领导和学习环境。新环境将包括以下内容:交互式智能板技术、移动数字讲台、用于音频和视频记录的实时流媒体摄像头以及供学生组织使用的笔记本电脑技术。希望这项新技术将使我们的学生组织、个别学生、教师和工作人员受益,他们定期在纽姆布鲁多功能厅和会议室开会,参加本科课程、特别项目、每周和每两周的会议和会议。多功能厅可容纳 225 人,两个会议室分别可容纳 45 人和 15 人。这项新技术将取代过时的二十世纪设备,大大提高了增强学生编程和新学术计划的可能性。升级大学 Linux 镜像服务器的硬件 - 我们建议升级支持大学 Linux 镜像服务器的服务器硬件。Linux 在校园服务器的很大一部分以及许多学生的台式机和笔记本电脑上运行(作为 Windows 或 MacOS 的替代品)。Linux 镜像服务器提供从快速可靠的位置下载软件(包括操作系统、升级和其他软件)的权限,因为它靠近用户。我们当前的硬件已有 12 年多历史,不再足以处理校园对它的预期负载。新硬件将使我们能够继续向校园社区提供这种宝贵的资源,并扩展以提供我们目前存储空间不足的其他应用程序。音乐技术实验室学院 iMac 替换计算机 - CSPAC 1108 室的音乐技术实验室急需新的替换计算机。当前的 iMac 计算机已有 7 年历史。目前,我们有几台计算机出现故障,如果能找到零件,则需要进行昂贵的维修。资助这项工作不仅将使音乐学院的学生受益,还将使选修音乐课程的非专业学生和每年夏天参加音乐学院夏令营的学生受益。实验室每学期开设两门音乐作曲荣誉研讨会以及几门音乐课程。音乐学院助教每周在实验室工作 20 小时,大学的任何学生都可以在这段时间内使用实验室。音乐技术实验室设有 20 个计算机工作站,配有钢琴键盘、数字音频接口和专业音乐软件。这些硬件和软件将安装在新计算机上。在一个典型的学年里,该实验室有近 800 名马里兰大学学生使用,其他时间还有许多来自大学以外的学生使用。它是克拉丽斯史密斯表演艺术中心唯一的计算机实验室。更换这些计算机的时间将是 2018 年春季学期末。穆斯林学生协会祈祷空间技术 - 自 2004 年以来,科尔菲尔德豪斯一直是马里兰大学穆斯林祈祷空间的所在地。该空间由马里兰大学部门收购
VSA通过强调批判性思维,分析和综合技能,向其IB全得分手中的学习充满了终生的学习热情。IB计划的跨学科方法以及学校对记忆的理解的关注使学生变得好奇,自我激励的学习者。雷克斯·李(IB Full得分手)说:“ VSA鼓励学生主动进行工作,提供自由和创造力,以探索真正感兴趣的主题。这种自主权使我能够负责自己的学习,从而使教育经历更加相关和有影响力,因为我追求我热衷的话题。”vsa还鼓励自我指导的学习,为学生做好高等教育和专业环境的自我驱动性的准备。“在我的整个PYP,MYP和DP的教育旅程中,保持一致的是鼓励发展自己的思维方式,考虑和评估不同的观点,而不是以面值接受信息,” Deirdre Chau(IB Full Scorer)共享。
信息系统负责管理四个主要领域的系统:学生、财务、人力资源/薪资和内容管理(学区和学校公共网站)。通过结合购买第三方软件和内部定制开发的应用程序,信息系统确保准确收集、安全存储、高效组织所有领域的信息,并以易于理解的格式呈现给决策者。除了在线交易系统外,信息系统还构建和维护学区的主要数据仓库。它将来自所有不同系统的数据合并到一个数据库环境中,以便在所有学区数据之间建立有意义的联系。它还有助于快速检索数据,以便及时以可用形式呈现给用户。
