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5-HT 4 受体不参与氟西汀在皮质酮抑郁症模型中的作用
摘要：临床和临床前研究报告了 5-羟色胺 4 受体 (5-HT 4 Rs) 与抑郁和焦虑的关系。本文，我们测试了 5-HT4Rs 缺失是否会影响接受长期皮质酮治疗的小鼠对抗抑郁药氟西汀的反应，该小鼠是抑郁和焦虑的动物模型。因此，我们在开放场和新奇抑制进食测试中评估了长期服用氟西汀对皮质酮治疗的野生型 (WT) 和 5-HT 4 R 基因敲除 (KO) 小鼠的影响。由于 5-HT 1A 受体 (5-HT 1A R) 和脑源性神经营养因子 (BDNF) 与抑郁和焦虑密切相关，我们进一步通过 [35 S]GTP γ S 放射自显影和原位杂交技术检测 BDNF mRNA 表达，从而评估了 5-HT 1A 受体的功能。我们发现 5-HT 4 R KO 和 WT 小鼠在长期服用皮质酮后表现出焦虑和抑郁样行为，这在开放场和新奇抑制进食测试中得到了证明。在开放场中，长期服用氟西汀后，两种基因型的幼稚小鼠和皮质酮治疗小鼠的中枢活动均有所降低。在新奇抑制进食测试（一种抗抑郁活性的预测范例）中，长期使用氟西汀治疗可逆转两种基因型的进食潜伏期。这种抗抑郁药还增强了皮质酮诱导的背缝核中 5-HT 1A R 的脱敏作用。此外，长期服用氟西汀会增加接受皮质酮治疗的两种基因型小鼠海马齿状回中 BDNF mRNA 的表达。因此，我们的研究结果表明，氟西汀在皮质酮抑郁和焦虑模型中的行为效应似乎不依赖于 5-HT 4 R。关键词：皮质酮、5-HT 4 受体、基因敲除小鼠、氟西汀、焦虑、抑郁 ■ 引言
平衡在狗和猫中使用氟西汀的利益/风险
药代动力学在口服后被广泛吸收。它分布在所有器官中，并且在肝脏和肺中发现最高的浓度。它被肝脏代谢以提供其主要的活性代谢产物：Nor- Fl Uoxetine [9]。在施用2 mg/kg的FL Uoxetine剂量后，在1.8小时内达到126.6 ng/ml花的最大血浆浓度，而138.3 ng/ml的Norfl Uoxetine则在12.8小时内达到。平均半寿命为6至18小时，北氟乌西汀的平均寿命为49小时。二十一天的研究显示了十天后的血浆浓度稳定。肝脏，如果改变了，可能会降低氟替汀或乌西汀NORFL的消除速度，这必须导致施用的长肠剂量减少。肾功能对这些分子的药代动力学没有影响。
跨膜信号传导和抗抑郁药诱导的受体酪氨酸激酶TRKB
神经营养受体参与了脑发育和神经塑性的调节，因此可以作为抗癌和中风恢复药物，抗抑郁药等的靶标。需要阐明各种状态下TRK蛋白结构域在各种状态下的结构，以允许合理的药物设计。然而，关于trk受体的跨膜和叶膜结构域的构象知之甚少。在本研究中，我们采用NMR光谱来解决脂质环境中TRKB二聚体跨膜结构域的结构。我们使用诱变并确认该结构对应于受体的活性状态。随后研究TRKB与抗抑郁药氟西汀的相互作用和抗精神病药物氯丙嗪提供了一种明确的自谐模型，描述了氟西汀通过与其跨膜结构结合而激活受体的机制。
吡拉西坦作为潜在的抗抑郁药
摘要目的：方法：研究吡拉西坦在抑郁症实验模型中的效果。小鼠（n = 6/组）用蒸馏水，uoxetine（28 mg/kg）和吡拉西坦进行预处理-100、200、200、300、400、500、750、750和1000 mg/kg 7天，对第7天进行了尾悬浮（TST）。大鼠（n = 6/组）用蒸馏水，uoxetine（20 mg/kg）和吡拉西坦（300、400、400、500、750和1000 mg/kg）和第7天预处理7天，并在第7天进行了强制游泳测试（FST）。的固定时间，并使用单向方差分析进行了分析（显着级别p <0.05）。在TST中，固定时间显着减少（p <0.01），并以剂量依赖性方式减少，除一种剂量的结果外：与媒介物相比。在FST中，观察到对照组的显着差异，较高剂量的Piracetam（500、750和1000 mg/kg）具有剂量依赖性趋势。发现具有显着改善的组的平均固定持续时间与这两种模型中相应的氧汀基团的平均持续时间相当。通过开放测试评估的所有治疗组的一般运动活性中没有明显的差异。piracETAM在抑郁症的实验模型中显示出抗抑郁活性，这是在广泛的范围结论中：并以剂量依赖性的方式。
5-羟色胺调节发育中的前额叶皮层中的兴奋性突触成熟
发育中的前额叶皮层（PFC）中的5-羟色胺（5-HT）不平衡与长期行为差异有关。然而，尚不清楚5-HT介导的PFC发育的突触机制。我们发现，在产后两周中，PFC中5-HT释放的化学发生抑制和增强降低并增加了小鼠前额叶2/3锥体神经元上兴奋性脊柱突触的密度和强度。在单个棘突上释放5-HT诱导的结构和功能长期增强（LTP），以谷氨酸能活性非依赖性方式需要5-HT2A和5-HT7受体信号。值得注意的是，诱导5-HT刺激的LTP刺激通过5-HT7GαS激活增加了新形成的棘突（≥6h）的长期存活。在第一周，但没有增加兴奋性突触的密度和强度，慢性治疗小鼠（一种选择性5-羟色胺解脱抑制剂）的小鼠。 5-HT2A和5-HT7受体拮抗剂消除了氟西汀对体内PFC突触改变的影响。 我们的数据描述了产后早期发育期间PFC中PFC中单个棘水平的5-HT依赖性兴奋性突触可塑性的分子基础。慢性治疗小鼠（一种选择性5-羟色胺解脱抑制剂）的小鼠。5-HT2A和5-HT7受体拮抗剂消除了氟西汀对体内PFC突触改变的影响。我们的数据描述了产后早期发育期间PFC中PFC中单个棘水平的5-HT依赖性兴奋性突触可塑性的分子基础。
慢性苯丙胺逆转细胞活性，去甲肾上腺素神经和焦虑 - 抑郁表型的缺陷
选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂在严重抑郁症患者中的缓解有效30％，对SSRI-耐药患者的最佳治疗方法尚不清楚。为了模拟SSRI耐药性，我们使用了CF1KO小鼠在成人5-HT神经元中的有条件缺失的cf1ko小鼠。在几周内，这种缺失会导致5-HT1A自身受体的过度表达，降低血清素能活性和抗氟西汀耐药性焦虑 - 抑郁型表型。我们假设靶向去甲肾上腺素（NE）的去丙胺（DES）在CF1KO小鼠中可能有效。在CF1KO和WT小鼠的性别中检查了慢性治疗对行为，慢性细胞激活和NE投射的作用。与氟西汀相反，慢性DES逆转了CF1KO小鼠的行为表型，而在WT同窝中，同窝型却略微增加了焦虑和抑郁症（例如行为）。，并被慢性DES治疗逆转，尤其是在GABA能神经元中。在CF1KO小鼠中，在NE轴突，静脉曲张，尤其是NE突触接触和三联菌接触中，尤其是30-60％的轴突，尤其是抑制性gephyrin阳性位点，观察到了广泛的减少。DES治疗也逆转了NE神经的这些减少。这些结果表明，在改变血清素能功能的数周之内，成人去甲肾上腺素能系统的动态可塑性可以通过DES治疗进行标准化。伴随着这些变化，而不是氟西汀逆转了CF1KO小鼠的行为改变，这表明在这种降低的5-羟色胺活性模型中，去甲肾上腺素能可塑性在抗抑郁反应中起着关键作用。
药房通讯 - 第2卷，第3期
PMDD的医学治疗中等至重度PM的两种主要证据药物治疗被排卵抑制和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂分类： - 血清素再摄取抑制剂SSRI被证明可以在严重的情绪和PMDD的严重情绪和身体症状治疗中有效。与症状的缓解特别相关的是氯米帕明（一种三环抗抑郁药），选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂，例如依依西妥位丙酰胺，氟西汀和去甲肾上腺素的再摄取抑制剂Venlafaxine。抗抑郁药主要影响非肾上腺素能传播对PMDD不像SSRI那样有效，这意味着SSRI在PMDD中的影响不仅是抗抑郁药的效应。这是由于SRI的益处效应在PMDD中迅速开始的，而抗抑郁药效应需要数周。因此，临床医生可以使用SRIS间歇性从中期到月经来治疗PMDD的症状，而不是连续治疗。SSRI的侧面效应通常是温和的。恶心是最常见的不良影响，但通常会在开始治疗后几天内磨损，即使治疗是间歇性的，也不会重新出现。
基于RNA的测定法以预测抗...
除了调节5-羟色胺转运外，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIS）还具有其他多种可能导致临床作用的机制，而后来的某些动作促使SSRIS促进了非精神病学指征的SSRIS。在最近对SSRIS氟紫氧胺，氟西汀和舍曲林的研究中，我们发现，与其他两个SSRI不同，舍曲林与SIGMA 1受体的逆激动剂（S1RS）急性浓度下的其他两个SSRIS急性抑制LTP。在当前的研究中，我们追求了大鼠海马切片中LTP调节的机制。我们发现，舍曲林部分抑制了由N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARS）介导的突触反应，通过对含有Glun2b亚基的NMDAR的影响。选择性S1R拮抗剂（NE-100），而不是S1R激动剂（084年前）阻止对NMDAR的影响，即使以前证明了两个S1R配体可以防止LTP抑制。然而，NE-100和084年前，都阻止了舍曲林对单次试验学习的不利影响。由于S1RS在调节内质网应激中起着重要作用，我们检查了细胞应激的抑制剂是否改变了舍曲林的作用。我们发现，与内源性神经类固醇合成的抑制剂一样，两种应激抑制剂Isrib和槲皮素可以防止LTP抑制作用，它们是细胞胁迫的稳态调节剂。这些研究强调了舍曲林，S1R和神经固醇对海马功能的复杂作用，并且与理解治疗和不良药物作用具有相关性。