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urelumab的最终结果，抗CD137激动剂...
对免疫检查点抑制剂的抽象背景抗性和针对性治疗癌症是常见的。因此，需要新颖的免疫疗法。尿幼儿是一种单克隆抗体激动剂，与在T细胞上表达的CD137受体结合。在这里，我们报告了两项研究，这些研究评估了精选的晚期实体瘤患者的尿尿素与西妥昔单抗或nivolumab结合使用。方法CA186-018：转移性结直肠癌或头颈部转移性鳞状细胞癌（SCCHN）的患者在剂量评估阶段进行治疗，每3周（Q3W）+cetuximab 250 mg/mmmab urelumab 0.1 mg/kg（urelelumab-0.1）每周一次（urelumab-0.1）每周一次（urelumab-0.1）并在尿素膨胀阶段，尿素单抗8毫克扁平剂量（Uerelumab-8）Q3W+Cetuximab-250每周。CA186-107：剂量降低阶段包括先前治疗的晚期实体瘤（或治疗或治疗性黑色素瘤）的患者；每2周，患者每2周接受每4周+NIVOLUMAB 3 mg/kg（NIVOLUMAB-3）或240 mg（Nivolumab-240）的患者每4周接受每4周的尿素均固定剂量（尿素3）或尿素单抗-8。在扩张阶段，黑色素瘤，非小细胞肺癌或SCCHN的患者用尿路菌-8+Nivolumab-240治疗。主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括功效评估。结果CA186-018：66名患者接受了研究治疗。最常见的与治疗相关的不良事件（TRAES）是疲劳（75％; n = 3），尿素尿症-0.1+cetuximab-250和皮肤炎（45％; n = 28），尿素型8+cetuximab-250。三名患者（5％）因TRAE（s）（尿素尿症8+cetuximab-250）而停产。黑色素瘤患者幼稚至一名患有SCCHN的患者的部分反应（客观反应率（ORR）为5％，尿素幼虫-8+cetuximab-250）。CA186-107：134名患者接受了研究治疗。 疲劳是最常见的TRAE（32％; n = 2，urelumab-3+nivolumab-3; n = 1，urelumab-8+Nivolumab-3; n = 40; n = 40，带有urelumab-8+Nivolumab-240）。 由于TRAE（s）（n = 1，urelumab-3+nivolumab-3; n = 8; n = 8 n = 1 n = 1，urelumab-8+nivolumab-240）。CA186-107：134名患者接受了研究治疗。疲劳是最常见的TRAE（32％; n = 2，urelumab-3+nivolumab-3; n = 1，urelumab-8+Nivolumab-3; n = 40; n = 40，带有urelumab-8+Nivolumab-240）。由于TRAE（s）（n = 1，urelumab-3+nivolumab-3; n = 8; n = 8 n = 1 n = 1，urelumab-8+nivolumab-240）。。
CD137 是 TNFRSF 中极具吸引力的 T 细胞共刺激靶点，可用于免疫肿瘤药物开发
摘要：免疫检查点抑制剂已显著改变了多种癌症的治疗前景，但对许多癌症患者来说还不够。T 细胞共刺激受体已成为下一代癌症免疫疗法的靶点，但尚未达到足够的临床疗效。CD137 (TNFRSF9, 4-1BB) 提供共刺激信号并激活 CD8 + T 细胞的细胞毒性作用并有助于形成记忆 T 细胞。此外，CD137 信号传导可以激活 NK 细胞和树突状细胞，从而进一步支持细胞毒性 T 细胞活化。针对 CD137 的激动剂单克隆抗体 urelumab 提供了有希望的临床疗效信号，但反应是在最大耐受剂量以上实现的。Utomilumab 是另一种针对 CD137 的 CD137 单克隆抗体，但效力不如 urelumab。抗体工程技术的最新进展使得能够减轻阻碍 urelumab 临床应用的肝毒性，并使其保持与 urelumab 相似的效力。目前正在临床试验中的下一代 CD137 靶向分子支持患者样本中的 T 细胞和 NK 细胞扩增。人们一直在寻求将 CD137 靶向分子与检查点抑制剂或 ADCC 增强单克隆抗体结合使用，以提高临床安全性和疗效。需要对患者样本进行进一步研究，以提供见解，了解未来涉及 CD137 靶向剂的组合策略的补偿途径，以优化和维持肿瘤中的 T 细胞活化状态。
微环境氨可以增强结直肠癌的T细胞衰竭
抽象的背景肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗已显示出在转移性黑色素瘤，非小细胞肺癌和其他实体瘤中的功效。我们的临床前工作表明，当激动的抗4-1BB和CD3抗体用于早期的离体培养物中时，CD8主要直到产生。方法患有治疗性转移性结肠直肠（CRC），胰腺（PDAC）和卵巢癌（OVCA）癌症患者符合条件。淋巴结障碍性化疗之后，输注了在MD Anderson癌症中心生产的，该中心具有IL-2和CD3和4-1BB（urelumab）的激动剂刺激。直到输注后，患者最多收到了六剂高剂量IL-2。主要终点是使用季后机1.1版的响应评估标准在12周时评估目标响应率，其中包括疾病控制率（DCR），反应持续时间，无进展生存期（PFS），总生存期（OS）和安全性。结果17例接受了TIL收获，并根据方案（NCT03610490）进行了治疗，其中包括8例CRC，5个PDAC和3名OVCA患者。中位年龄为57.5（范围33-70），女性为50％。先验治疗线的中位数为2（范围1-8）。在12周时没有观察到没有反应。十个受试者至少获得了一种稳定疾病（SD）评估，DCR为62.5％（95％CI 35.4％至84.8％）。最佳反应包括PDAC患者持续17个月患者的长时间SD。跨同伴的中位数PFS和OS分别为2.53个月（95％CI 1.54至4.11）和18.86个月（95％CI 4.86到NR）。3级或更高毒性。输注产品分析显示，与肿瘤类型和检查点标记的低表达无关CD39表达高表达的效应记忆细胞的存在。结论，直到在4-1BB和CD3激动剂的帮助下制造的结论是可行的，并且治疗与没有新的安全信号有关。虽然没有观察到反应，但很大一部分患者获得了SD，表明早期/部分免疫学效应。需要进一步的研究
释放 PSMA 作为癌症靶点的潜力
早在古埃及和希腊文明时期，癌症患者就接受过彻底的外科手术治疗。令人惊讶的是，直到 19 世纪末，X 射线的发现及其在肿瘤治疗中的应用才为肿瘤医学提供了第一种现代治疗方法。在随后的 40-50 年里，主流治疗方案仍然以这些和其他彻底的干预措施为中心，旨在彻底根除转移前的疾病。然而，经常无法切除所有的肿瘤块、手术或放射干预本身带来的毁灭性身体创伤、肿瘤的转移性扩散或这些因素的任何组合，往往导致患者发病率高和/或死亡率高。自从彻底的外科手术和放射干预出现以来，癌症治疗取得了巨大进步。化疗在第二次世界大战期间和之后逐渐成熟，至今仍是许多治疗环境中的标准治疗方法。然而，用化疗治疗癌症患者通常需要在达到最大耐受剂量之前注射足够的药物杀死肿瘤，或者达到杀死患者的剂量之间找到微妙的平衡。癌症治疗进化的第三个阶段是生物制剂的出现。可以说，生物制剂已经改变了癌症治疗的格局。最近，生物制剂让我们能够利用我们对免疫系统在防止肿瘤生长和塑造肿瘤免疫原性方面所发挥的复杂双重作用的日益了解，通过促进选择能够避免宿主免疫反应的肿瘤细胞来保护肿瘤生长。在本文中，我们回顾了生物制剂的格局，并解释了为什么我们的公司 Crescendo Biologics 对前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 作为癌症靶点感兴趣。旨在操纵免疫系统重新激活抗肿瘤免疫反应并克服导致肿瘤逃逸的途径的生物免疫疗法已经为一些晚期疾病患者带来了变革。早期的癌症免疫疗法包括使用 IL-2 等细胞因子来调节免疫细胞功能，但高剂量的 IL-2 会导致毛细血管渗漏和脓毒症样综合征，从而导致多器官衰竭 1 。较新的针对免疫检查点抑制剂（如 CTLA-4、PD-1 或 PD-L1）的抗体通过解除抗肿瘤免疫反应的制动而起作用，而已经开发出的 utomilumab 或 urelumab 等抗体能够激动 T 细胞共刺激受体 CD137 (4-1BB)，从而驱动强大的 T 细胞活化。每种方法都能够提供极其有效的免疫介导的癌细胞死亡（以及一些潜在的“治愈”结果）。然而，每种方法也与其自身的各种治疗限制性、器官特异性炎症副作用有关。