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接受维奈克拉和阿扎胞苷治疗的具有或不具有 TP53 突变的高风险细胞遗传学患者的结果
摘要 ◥ 目的：评估维奈克拉 + 阿扎胞苷对具有高风险细胞遗传学和 TP53 突变或 TP53 野生的急性髓系白血病初治患者的疗效和安全性。患者和方法：我们分析了一项 III 期研究 (NCT02993523) 的数据，该研究比较了维奈克拉 (400 mg 口服，第 1-28 天) + 阿扎胞苷 (75 mg/m2，第 1-7 天) 或安慰剂 + 阿扎胞苷，以及一项 Ib 期研究 (NCT02203773) 的数据，该研究比较了维奈克拉 + 阿扎胞苷。患者不适合接受强化治疗。TP53 状态进行集中分析；细胞遗传学研究在当地进行。结果：接受维奈克拉 + 阿扎胞苷（TP53 wt = 50；TP53 mut = 54）治疗的高危细胞遗传学患者（n = 127）与仅接受阿扎胞苷（TP53 wt = 22；TP53 mut = 18）治疗的高危细胞遗传学患者（n = 56）进行了比较。对于高危细胞遗传学 + TP53 wt 患者，维奈克拉 + 阿扎胞苷与仅接受阿扎胞苷的综合缓解率（CRc）分别为 70% 和 23%，中位缓解持续时间（DoR）分别为 18.4 和 8.5 个月，中位总生存期（OS）分别为 23.4 和 11.3 个月。维奈克拉+阿扎胞苷的疗效与
维奈克拉治疗慢性淋巴细胞白血病的真实世界证据：意大利的经验
1. Eichhorst B、Robak T、Montserrat E 等人。慢性淋巴细胞白血病：ESMO 诊断、治疗和随访临床实践指南。Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol。2021；32(1): 23-33。https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.09.019 2. Salvi G、Innocenti I、Autore F、Laurenti L。慢性淋巴细胞白血病：意大利血液科接受治疗的患者普查。Mediterr J Hematol Infect Dis。2015；7(1):e2015056。https://doi.org/10.4084/MJHID.2015.056 3. Zenz T、Eichhorst B、Busch R 等人。慢性淋巴细胞白血病中的 TP53 突变和生存率。J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 。2010；28(29):4473-4479。https://doi.org/10.1200/JCO.2009。27.8762 4. Brieghel C、Aarup K、Torp MH 等。使用伊布替尼治疗的多重打击 TP53 慢性淋巴细胞白血病患者的临床结果。Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res 。2021；27(16): 4531-4538。https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-4890 5. 国际 CLL-IPI 工作组。慢性淋巴细胞白血病 (CLL-IPI) 患者的国际预后指数：个体患者数据的荟萃分析。Lancet Oncol。2016；17(6)：779-790。https://doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30029-8 6. Gentile M、Shanafelt TD、Mauro FR 等人。CLL-IPI 对接受化学免疫疗法作为一线治疗的 CLL 患者的预测价值。Eur J Haematol。2018；101(5)：703-706。7 月 24 日在线发表。https://doi.org/10.1111/ejh.13149 7. Molica S、Giannarelli D、Mirabelli R、Levato L、Shanafelt TD。接受化学免疫或靶向治疗的患者的慢性淋巴细胞白血病国际预后指数 (CLL-IPI)：系统评价和荟萃分析。Ann Hematol。2018；97(10)：2005-2008。https://doi.org/10.1007/s00277-018-3350-5 8. Soumerai JD、Ni A、Darif M 等。接受靶向治疗或化学免疫治疗的复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者的预后风险评分：一项回顾性、汇总队列研究，并经过外部验证。Lancet Haematol。2019；6(7)：e366-e374。 https://doi.org/10.1016/S2352‐3026(19)30085‐7
Bcl2抑制剂Venetoclax通过树突状细胞激活介导抗癌作用
1 Cordeliers研究中心，由反对癌症联盟，巴黎大学，索邦大学，Inserm U1138，Inserm u1138，法国德国法国大学的INSERM U1138标签； 2个代谢组学和细胞生物学平台，法国维勒维夫古斯塔夫·鲁西癌中心； 3法国维勒纽夫的Gustave Roussy癌症校园。laurence.zitvogel@gustaveroussy.fr。4国家卫生与医学研究所（INSERM）UMR 1015，诊所，标记为法国维勒维夫的癌症结尾。laurence.zitvogel@gustaveroussy.fr。5癌症生物疗法（Biotheris）1428的临床研究中心，法国维勒维夫。laurence.zitvogel@gustaveroussy.fr。6巴黎 - 萨克莱大学，法国Gif-Sur-Yvette。7欧洲医院癌症研究所的生物学系，欧洲医院乔治·庞皮杜，法国巴黎，阿帕斯。
venetoclax是一种有效的肝蛋白抑制剂，可降低表达肝蛋白的结直肠癌细胞的转移性和血栓性表型
1血液学和医学肿瘤学系，Morales Meseguer大学医院，区域血液调节中心，稀有疾病生物医学研究中心，IMIB-PASCUAL-PASCUAL GRID，西班牙默西亚，默西亚大学，西班牙穆尔西亚大学，2个细胞生物学系，生物医学研究中心，生物医学研究中心，生物医学研究中心Murcia，Murcia，西班牙，3个计算机工程系，结构生物信息学和高性能计算研究小组（Bio-HPC），UCAM天主教大学默西亚大学，瓜达卢佩，西班牙瓜达卢佩，4个临床分析和病理学系，分子病理学和药物遗传学小组， IMIB-PASCUAL GARRILLA, Santa Lucía University Hospital, Cartagena, Spain, 5 Department of Pathology, Morales Meseguer University Hospital, Murcia, Spain, 6 Department of Pathology, Reina Sofía University Hospital, Murcia, Spain, 7 Department of Life Sciences And Biotechnology, University of Ferrara, Ferrara, Ferrara, Ferrara, Italy1血液学和医学肿瘤学系，Morales Meseguer大学医院，区域血液调节中心，稀有疾病生物医学研究中心，IMIB-PASCUAL-PASCUAL GRID，西班牙默西亚，默西亚大学，西班牙穆尔西亚大学，2个细胞生物学系，生物医学研究中心，生物医学研究中心，生物医学研究中心Murcia，Murcia，西班牙，3个计算机工程系，结构生物信息学和高性能计算研究小组（Bio-HPC），UCAM天主教大学默西亚大学，瓜达卢佩，西班牙瓜达卢佩，4个临床分析和病理学系，分子病理学和药物遗传学小组， IMIB-PASCUAL GARRILLA, Santa Lucía University Hospital, Cartagena, Spain, 5 Department of Pathology, Morales Meseguer University Hospital, Murcia, Spain, 6 Department of Pathology, Reina Sofía University Hospital, Murcia, Spain, 7 Department of Life Sciences And Biotechnology, University of Ferrara, Ferrara, Ferrara, Ferrara, Italy
5.01.568 venclexta（venetoclax）bcl-2抑制剂
Premera Blue Cross（Premera）符合适用的联邦和华盛顿州民权法，并且不基于种族，颜色，国籍，年龄，年龄，残疾，性别，性别认同或性取向来歧视。premera不会因为种族，颜色，国籍，年龄，残疾，性别，性别认同或性取向而排除人或对待不同的人。Premera为残疾人提供免费的辅助和服务，以与我们有效沟通，例如合格的手语解释者和书面信息（大型印刷，音频，可访问的电子格式，其他格式）。Premera为主要语言不是英语的人提供免费语言服务，例如合格的口译员和其他语言编写的信息。如果您需要这些服务，请联系民权协调员。If you believe that Premera has failed to provide these services or discriminated in another way on the basis of race, color, national origin, age, disability, sex, gender identity, or sexual orientation, you can file a grievance with: Civil Rights Coordinator ─ Complaints and Appeals, PO Box 91102, Seattle, WA 98111, Toll free: 855-332-4535, Fax: 425-918-5592，TTY：711，电子邮件applapsdepartmentinquiries@premera.com。您可以亲自或通过邮件，传真或电子邮件提出申诉。如果您需要提出申诉的帮助，则可以使用民权协调员来为您提供帮助。投诉表格可在http://www.hhs.gov/ocr/office/file/index.html上找到。您还可以通过https://ocrportal.hh.hhs.gov/ocr/portal/portal/lobby.jsf或通过邮件或电话在：美国卫生和人类服务部：2000年独立的Ave Ave Ave ave ave ave ave ave ave ave ave ave ave ave ave ave ave ave ave ave ave ave ave ave ave ave> https：// hever和电话，heve a hevery and of formim affermit fornove有，以上是： 1-800-368-1019，800-537-7697（TDD）。
维奈克拉和阿沃昔布均对耐阿糖胞苷和氯法拉滨的急性髓系白血病细胞具有细胞毒性
结果：新建立了 10 倍 ara-C 抗性的 HL-60 变异株、4 倍 CAFdA 抗性的 HL-60 变异株和 30 倍 CAFdA 抗性的 HL-60 变异株。这些变异株显示脱氧胞苷激酶和脱氧鸟苷激酶表达降低，但表面转运蛋白（hENT1、hENT2、hCNT3）表达完整。与非变异 HL-60 细胞相比，这些变异株细胞内核苷类似物三磷酸盐表达较低。这些变异株还过度表达 Bcl-2 和 Mcl-1。维奈克拉单药对耐药变异株无细胞毒性。然而，维奈克拉与核苷类似物联合使用对变异株有协同细胞毒性。Alvocidib 单药对细胞有细胞毒性。然而，alvocidib 诱导 G1 停滞并抑制同时给药的核苷类似物的细胞毒性。
最终评估文件 – 维奈克拉与奥比妥珠单抗联合治疗未经治疗的慢性淋巴细胞白血病 第 1 页，共 27 页
最终评估文件 – 维奈克拉与奥比妥珠单抗联合治疗未治疗的慢性淋巴细胞白血病 第 10 页，共 27 页
Zanubrutinib，obinutuzumab和Venetoclax（Boven）的多中心II期试验在没有治疗的慢性淋巴细胞性白血病中：
Jucking D. Soumarai 1，Ahmet Dog 2，Sysha 2，Chaley Flahery 2，圣诞斜坡2，Carter 2，以法莲汉密尔顿2，Ariela Noy 2，Coletete N. Owent 2，M。Speers妇女2，Stuive 2，Islam Philiy 2，Islam Griot 2，Ghiione Group Loenzo Falchi 2，J。EdgeHaydu 1，P。ConnorJohnson Johnson 1，Joanana Pendleton 2，Allsa Pumbare 2，12 ，摩根·乔恩（Morgan Chone） Allyson Jacob 5，Abedel-Wahab 2，Andrew D. Zelentz
增强的TP53重新激活破坏了MYC转录程序，并克服了急性髓样白血病中的Venetoclax耐药性
肿瘤抑制剂TP53经常在癌症中以突变的方式灭活，并通过抑制其阴性调节剂来重新激活。我们在这里cotarget MDM2和核出口XPO1至p53的最大转录活性。MDM2/XPO1抑制积累了核p53，并引起其转录靶标25至60倍。TP53调节MYC，MDM2/XPO1抑制作用破坏了C- MYC调节的转录组，从而导致急性髓样白血病（AML）的凋亡的协同诱导。出乎意料的是，耐Venetoclax的AML表达高水平的C-MYC，并且容易受到MDM2/ XPO1抑制体内的抑制作用。然而，MDM2/XPO1抑制后持续存在的AML细胞表现出静止和应激反应 - 相关表型。venetoclax克服了这种抗性，如单细胞质量旋转术所示。MDM2，XPO1和BCl2的三重抑制作用非常有效，对抗Venetoclax的AML体内。我们的结果提出了一种新型的，高度可翻译的治疗方法，利用p53重新激活以过度反应，反应适应压力的静脉抗体耐药性。
STC-15，一种新型的METTL3抑制剂，其与Venetoclax的结合赋予AML模型中的抗肿瘤活性
在这里，我们已经证明了多个AML细胞系和AML PDX模型对STC-15或其他METTL3工具抑制剂对METTL3的药理抑制敏感。此外，METTL3抑制导致BCl2蛋白的剂量依赖性下调。基质组合实验表明，STC-15和Venetoclax之间的协同作用很高：在Molm-13细胞中，最协同的区域的得分为51，这表明抑制程度比附加效应高51％。一个体内AML PDX模型还表明，相比之下，组合疗法将中位数群的存活扩展到85天，而车辆组的51.5天，而STC-15单药治疗的表现优于Venetoclax（中位生存期为68天，分别为58天）。在比较治疗和对照组时，循环人CD45+细胞的数量减少，脾脏重量降低，为生存结果提供了支持。