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神经退行性疾病相关淀粉样蛋白的液-液相分离罗韵怡1,2
神经退行性疾病是由细胞和神经元在大脑和周围神经系统的功能丧失引起的疾病，包括阿尔茨海默氏病（AD），帕金森氏病（PD），杏仁核外侧硬化症（ALS）以及额叶摄取症状（FTD）和其他。由于对神经退行性疾病的病理机制不完全理解，目前可用的治疗方法只能减轻某些相关症状，并且仍然缺乏有效的治疗方法。大多数神经退行性疾病具有常见的细胞和分子机制，这是淀粉样蛋白样蛋白聚集体和包含体的形成。神经退行性疾病中蛋白质聚集体的广泛存在表明它们在疾病发生和进展中的特殊作用。长期以来，成核和聚集被认为是蛋白质骨料形成的唯一途径。然而，最近的研究表明，这些蛋白可能会经历另一个聚集过程，即液相分离介导的聚集。相分离是生物分子通过弱的多价相互作用形成动态凝结的过程。在这些冷凝物中，生物分子浓度高度富集，并且仍然与外部环境保持动态交换。相分离是由弱的多价相互作用（例如静电，π相关，氢键和疏水相互作用）介导的。对于特定分子，它们的相分离行为可能主要由一个或某些相互作用介导。但是，生活系统中的相互作用更为复杂。有很多工作着眼于在各种系统中做出重大贡献的相互作用类型。这些发现可能有助于我们进一步了解序列上的小扰动者如何改变相位分离行为，以及为什么自然发生的突变会产生重要的生理和生物物理效应。在活生物体中进行相分离的蛋白质通常包含本质上无序的区域（IDR）或本质上无序的蛋白质（IDP）。淀粉样蛋白通常具有这种特征。这样的IDR/ IDP没有稳定的折叠结构，并且以动态形式存在于解决方案中。由于缺乏清晰的三维结构，IDR/IDP具有更高的动力和灵活性，因此为分子间接触和相互作用提供了更多机会。近年来，研究人员表明，许多神经退行性疾病与淀粉样淀粉样蛋白样蛋白可以进行相分离，这表明淀粉样蛋白样蛋白和病理学的相行为之间存在潜在的关联。在这里，我们总结了有关几种神经退行性疾病相关的淀粉样蛋白的相分离和聚集的最新研究，包括Aβ，TAU，α-突触核蛋白，TDP-43和SOD1。它们是与神经退行性疾病相关的典型病理蛋白，并且已被证明与过去几十年中相关疾病具有很高的相关性。他们的共同特征是患者中发现的淀粉样蛋白聚集体。最近的研究表明，它们也具有相分离的特性，这可能与病理聚集体的形成相关。因此，我们总结了这些淀粉样蛋白的相位行为的最新研究，这可能带来调节相关病理过程和治疗疾病的潜在机会。我们希望本文可以帮助加深对神经退行性疾病中蛋白质的病理机制的理解，并激发疾病治疗的新思想。
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to：荣誉罗恩·马里亚诺（Ron Mariano），众议院议长Karen Spilka，参议院主席，参议院主席辛迪·弗里德曼（Cindy Friedman）荣誉荣誉，参议院主席，卫生保健联合委员会，荣誉约翰·劳恩（John Lawn，John Lawn，Jr. Cronin，参议院副主席，卫生保健联合委员会融资荣誉布鲁斯·塔尔（Bruce Tarr），参议院少数党领袖：以下133个签署国，包括MA卫生保健利益相关者和领导者的广度日期：2024年7月24日，RE：S。2881第116节，一项旨在改善医疗保健市场的行动，我们非常谨慎地改善了这项疾病，以改善这一措施，以改善医疗保健，以改善医疗保健。您知道，我们对获得护理有一场初级保健危机。你们中的许多人亲身经历过，或者通过朋友和家人找到初级保健临床医生有多困难。这似乎会变得更糟，因为马萨诸塞州的初级保健员工中的1/3年龄超过60岁（MHQP/CHIA仪表板）和PCP中的临床医生倦怠量不断上升。同时，医疗保健变得越来越负担不足和不便，而质量仍然停滞不前，健康不平等仍然存在。2021年，美国国家科学，工程和医学学院发表了一份报告，指出初级保健是医疗保健的唯一组成部分，既可以提供更好的健康和增加健康公平公平，又有可能降低总体护理成本。换句话说，增加对初级保健的投资提供了更多的机会，以减少更多。尽管初级保健在健康，股本和成本方面具有优势，但我们仍然只投资于MA医疗保健资金的大约7％的初级保健（全国约5％），而Peer国家在初级保健上投资了12-15％，并在预期寿命，婴儿死亡率和可预防死亡等领域取得了明显的健康状况。我们归功于马萨诸塞州的居民做得更好。参议院医疗保健法案（S. 2881，一项改善医疗保健市场审查过程的法案）特征第116节，建立初级保健工作组（PCTF），负责研究马萨诸塞州的初级保健访问，交付和付款。PCTF将被要求在明年发出建议，以稳定和加强初级保健系统和初级保健劳动力。还将要求PCTF出于这些目的定义初级保健，并提高资金流入初级保健的透明度。我们敦促您支持《参议院医疗法案》第116条（S. 2881），这是解决马萨诸塞州初级保健危机的关键第一步。如果我们忽略了这场危机，则将继续侵蚀初级保健，并且随着健康公平和获得护理的可能性，医疗保健成本将继续上升。