XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System亨氏
SPK-10001 可诱导 HTT 蛋白持久安全地减少，从而促进亨廷顿氏病的进一步发展
图 2. 确认 SPK-10001 安全给药和疗效的实验设计示意图。39 只食蟹猴被细分为 2 组，一组接受假手术，一组注射稀释剂，一组注射 SPK-10001，并以 4（第 1 组）或 3（第 2 组）递增剂量进行治疗。在手术前获取脑部 MRI 扫描并收集生物流体以进行基线读数。尾状核和壳核的脑实质内 (IPa) 注射由术中 MRI 和与制剂混合的 Gadoteridol 引导，这也有助于估计给药后 MRI 扫描中的靶结构覆盖率和 AAV 分布。在注射后第 90 天（第 1 组）和第 365 天（第 2 组）的预定尸检之前，在几个中间时间点分析了脑体积并收集了生物流体，以监测手术过程以及治疗安全性。收集并分析了大脑、其他中枢神经系统结构和外周器官，以评估治疗安全性和载体生物分布、载体持久性和目标参与度。
Uniqure宣布与FDA的一致性有关亨廷顿氏病AMT-130加速批准途径的关键要素
本新闻稿包含经修订的1933年《证券法》第27A条的含义和1934年《证券交易所法》第21E条的前瞻性陈述。除历史事实陈述以外的所有陈述都是前瞻性的陈述，通常由诸如“预期”，“相信”，“可以”，“可以”，“建立”，“估算”，“期望”，“目标”，“目标”，“”“期待”，“期待”，“期待”，“五月”，“五月”，“潜在”，“潜在”“预测”，“”“““”““”和“表达”，“”和“”，“”和“”前瞻性陈述基于管理层的信念和假设以及本新闻稿之日起可用于管理的信息。这些前瞻性陈述的示例包括但不限于有关的陈述：加速批准途径的可用性以及对AMT-130的额外批准研究的需求；该公司启动BLA RECRINCE活动的计划；该公司有能力为亨廷顿氏病的人们提供潜在的改变生活的疗法以及与之相关的时间表；该公司在2025年上半年与FDA进一步互动的计划； AMT-130的潜在临床和功能效应；该公司计划继续临床开发AMT-130；该公司关于I/II期研究的第三个队列的入学计划； NFL在CSF中的实用性是治疗益处的有效生物标志物。由于许多原因，公司的实际结果可能与这些前瞻性陈述中的预期有重大差异。这些风险和不确定性包括：与AMT-130的I/LL临床试验有关的风险，包括该试验中临时数据的风险可能无法预测后来的数据读数，这些数据将作为进一步监管互动的基础；与公司与监管机构的当前和未来互动有关的风险可能会影响临床试验的启动，时机和进度，其BLA提交计划以及监管批准的途径；与公司在AMT-130相关的业务发展工作的能力有关的风险；与公司使用倾向加权外部控制有关的风险与迄今为止临床结果的统计分析有关，以及监管机构是否会接受公司的方法作为加速批准的基础；与公司使用名义P值作为其统计分析的基础相关的风险；公司正在评估的测量是否继续被视为疾病进展的强大和敏感的测量；无论是RMAT指定还是任何加速途径，都将导致监管批准；公司继续建立和维护实现目标所需的基础设施和人员的能力；该公司在管理当前和未来的临床试验和监管过程方面的有效性；该公司在临床试验中证明其基因治疗候选者的治疗益处的能力；基因疗法的持续发展和接受；公司获得，维护和保护其知识产权的能力；以及公司为运营提供资金并根据需要和可接受的条件筹集额外资本的能力。这些风险和不确定性在公司定期提交给美国证券交易委员会（SEC）的“风险因素”的标题“风险因素”中更全面地描述，包括其在2024年2月28日向SEC提交的10-K表格报告的年度报告，其季度报告是在5月7日在2024年5月7日上提交的表格，该报告于8月1日至2024年5月7日，20024年11月5日，在2024年11月5日和2024年，并在2024年12月5日，并在2024年，以及该公司在2024年，以及该公司的其他时间。鉴于这些风险，不确定性和其他因素，您不应对这些前瞻性陈述过不依赖，除非法律要求，否则公司没有义务更新这些前瞻性陈述，即使将来有新的信息可用。
一种新型的HDAC6抑制剂CKD-504可有效治疗亨廷顿氏病的临床前模型
亨廷顿氏病（HD）是一种神经退行性疾病，其发病机理是由亨廷顿蛋白基因氨基末端的多谷氨酰胺扩张引起的，导致突变型HTT蛋白的促进。HD的特征是功能性运动功能障碍，认知障碍和神经精神病障碍。组蛋白脱乙酰基酶6（HDAC6）是一种微管相关的脱乙酰酶，已显示出在HD模型中诱导运输和释放缺失的表型，而HDAC6抑制剂的处理可通过增加HD的抑制作用，从而增加HD的表型，从而通过增加α-α-α-蛋白乙酰化酶的繁殖水平来增强HD的水平。 （MHTT）聚集体，建议HDAC6抑制剂作为HD强奸剂。在这项研究中，我们采用了体外神经干细胞（NSC）模型和HD的体内YAC128转基因（TG）小鼠模型来测试由Chong Kun Dang开发的新型HDAC6选择性抑制剂CKD-504（CKD Pharmaceu-tical Corp.，Korea）。我们发现，CKD-504小管蛋白乙酰化，微管稳定，轴突转运以及在体外突变亨廷汀蛋白的减少。在体内研究中，我们观察到CKD-504改善了亨廷顿氏病的病理：缓解行为缺陷，轴突运输的增加和神经元的数量，恢复的突触性功能（CS）电路中的突触功能，MHTT的积累，炎症，炎症，tau Hyperphosphospation and yac ifflosphosphoration in yac incy in yac inac inacy in yacy inacy in yacy incy incy in yac incy inace incy in y y ac yace incy incy in y y ac py y y ac py hyace yac yac128 tg incy incy incy incy complatizon Incormation。这些新型结果将CKD-504作为HD的潜在治疗策略。[BMB报告2023; 56（3）：178-183]
评论文章：CRISPR/CAS9基因组编辑...
基因疗法已成为各种疾病（包括血液疾病，眼部疾病，癌症和神经系统疾病）的有希望的治疗策略。基因编辑技术的出现促进了研究人员专门靶向和修改真核细胞基因组的能力，使其成为基因治疗的宝贵工具。这可以通过体内或离体方法进行。基因编辑工具，例如锌指核酸酶，转录激活剂样效应子核酸酶和与CRISPR-Cas相关的核酸酶，可以用于基因治疗目的。在这些工具中，基于CRISPR-CAS的基因编辑之所以脱颖而出，是因为它通过设计简短的指南RNA来引入可遗传基因组变化的能力。本评论旨在提供CRISPR-CAS技术的概述，并总结有关CRISPR/CAS9 ge-Nome编辑技术在治疗最普遍的神经退行性疾病中的最新研究，其中包括阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿病，亨廷顿氏病，杏仁脂性下层状硬质量和尖顶Ataxia ataxia，关键词：基因编辑，神经退行性疾病，CRISPR/CAS9，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏病，肌萎缩性侧面硬化症，脊椎胡子共济失调
使用 CRISPR/Cas9 对亨廷顿氏病中的功能获得性突变进行等位基因特异性沉默
简介亨廷顿舞蹈症 (HD) 是由亨廷顿基因 ( HTT) 第一个外显子上的 CAG 三核苷酸重复序列扩增引起的 (1)。CAG 重复序列大于 35 会导致患者出现特征性运动症状，且发病年龄与重复序列长度呈负相关 (2)。总体而言，CAG 重复序列扩增的大小以完全显性方式解释了约 60% 的发病年龄差异 (3)，而无法解释的差异与各种基因位点有关 (4, 5)。这表明，亨廷顿舞蹈症的发病率主要由 CAG 重复序列的大小决定，并受其他基因的进一步影响 (5)。尽管亨廷顿舞蹈症的病因已被人们所知 25 多年 (1)，但尚未开发出有效的治疗方法，这可能是因为亨廷顿舞蹈症的潜在疾病生物学原理复杂。
CRISPR-Cas9 介导的基因组编辑可延长亨廷顿氏病小鼠模型的寿命并改善运动障碍
亨廷顿舞蹈症 (HD) 是一种目前无法治愈的致命神经退行性疾病，由亨廷顿 (HTT) 基因外显子 1 内的 CAG 三核苷酸重复扩增引起，从而产生一种突变蛋白，这种突变蛋白形成内含物并选择性破坏纹状体和其他相邻结构中的神经元。来自 CRISPR-Cas9 系统的 RNA 引导的 Cas9 内切酶是一种诱导 DNA 双链断裂的多功能技术，可刺激引入移码诱导突变并永久性地禁用突变基因功能。在这里，我们展示了来自金黄色葡萄球菌的 Cas9 核酸酶，一种小的 Cas9 直系同源物，可以与单个引导 RNA 一起包装到单个腺相关病毒 (AAV) 载体中，可用于在体内递送至纹状体后破坏 R6/2 小鼠 HD 模型中突变 HTT 基因的表达。具体来说，我们发现 CRISPR-Cas9 介导的突变 HTT 基因破坏导致神经元内含物减少 50%，并显著延长寿命和改善某些运动障碍。因此，这些结果说明了 CRISPR-Cas9 技术通过体内基因组编辑治疗亨廷顿氏病和其他由三核苷酸重复扩增引起的常染色体显性神经退行性疾病的潜力。
神经影像学促进亨廷顿氏病的临床试验：EHDN成像工作组的当前意见
摘要。神经影像越来越多地包括在亨廷顿疾病（HD）的临床试验中，从参与者选择和安全监测到疾病改良的证明，从参与者选择和安全监测到疾病。选择适当的方式和相关分析工具需要仔细考虑。代表EHDN成像工作组，我们提出了有关将神经影像纳入高清试验的实用性和未来前景的当前意见。涵盖结构 - 功能 - 功能和扩散的关键成像方式 - MRI，灌注成像，正电子发射断层扫描，磁共振光谱和磁脑摄影，我们解决了如何在HD试验中使用神经影像，以：1）辅助患者选择，富集患者，富集，富集，富集，富集，层次，层次，层次，层次，安全性监测和安全性； 2）展示生物分布，目标参与和药效学； 3）提供疾病改良的证据； 4）了解治疗后大脑重组织。我们还提出了将研究方法论转化为临床试验环境的挑战，包括设备要求和成本，获取和分析的标准化，患者负担和侵入性以及结果的解释。我们得出的结论是，在适当考虑模式，研究设计和分析的情况下，成像具有巨大的潜力，可以促进HD中有效的临床试验。
亨廷顿氏病影响线粒体网络动力学，易受致病性线粒体DNA突变
亨廷顿氏病（HD）主要影响大脑，导致混合运动障碍，认知能力下降和行为异常。它还引起涉及骨骼肌的外周表型。线粒体DYS功能已在HD模型的组织中报道，包括骨骼肌，以及来自HD患者的淋巴细胞和成纤维细胞浮雕。突变的亨廷顿蛋白（Muthtt）表达会损害线粒体质量控制并加速线粒体衰老。在这里，我们获得了新鲜的人类骨骼肌，这是一种有线后组织，自出生以来，在生理水平上表达突变的HTT等位基因，以及HTT CAG重复膨胀突变携带者的原代细胞系，并匹配健康的志愿者，以检查人类HD中是否存在这种线粒体表型。使用超深线粒体DNA（mtDNA）测序，我们显示了影响氧化性PHOS磷酸化的mtDNA突变的积累。组织蛋白质组学表明MTDNA维持的障碍，线粒体生物发生的增加，氧化磷酸化效率较低（较低的复合物I和IV活性）。在全长muthtt中表明了原代人细胞系，裂变诱导的线粒体应激导致正常的线粒体。相比之下，高水平的N末端Muthtt片段的Ex压缩促进了线粒体裂变，导致线粒体裂变较慢，动态线粒体较低。由于体细胞核HTT CAG不稳定性引起的高水平Muthtt片段的表达会影响线粒体网络动力学和线粒体，从而导致致病性mtDNA突变。我们表明，突变体HTT的终生表达引起的线粒体表型，指示新鲜的有丝分裂后人类骨骼肌的mtDNA不稳定性。因此，基因组不稳定性可能不限于核DNA，在核DNA中，它会导致在诸如纹状体神经元之类的特别脆弱细胞中HTT CAG重复长度的体细胞扩张。除了针对因果突变的努力外，促进线粒体健康可能是治疗HD等DNA不稳定性疾病的互补性层次。
亨廷顿氏病影响线粒体网络动力学，易受致病性线粒体DNA突变
亨廷顿氏病（HD）主要影响大脑，导致混合运动障碍，认知能力下降和行为异常。它还引起涉及骨骼肌的外周表型。线粒体DYS功能已在HD模型的组织中报道，包括骨骼肌，以及来自HD患者的淋巴细胞和成纤维细胞浮雕。突变的亨廷顿蛋白（Muthtt）表达会损害线粒体质量控制并加速线粒体衰老。在这里，我们获得了新鲜的人类骨骼肌，这是一种有线后组织，自出生以来，在生理水平上表达突变的HTT等位基因，以及HTT CAG重复膨胀突变携带者的原代细胞系，并匹配健康的志愿者，以检查人类HD中是否存在这种线粒体表型。使用超深线粒体DNA（mtDNA）测序，我们显示了影响氧化性PHOS磷酸化的mtDNA突变的积累。组织蛋白质组学表明MTDNA维持的障碍，线粒体生物发生的增加，氧化磷酸化效率较低（较低的复合物I和IV活性）。在全长muthtt中表明了原代人细胞系，裂变诱导的线粒体应激导致正常的线粒体。相比之下，高水平的N末端Muthtt片段的Ex压缩促进了线粒体裂变，导致线粒体裂变较慢，动态线粒体较低。由于体细胞核HTT CAG不稳定性引起的高水平Muthtt片段的表达会影响线粒体网络动力学和线粒体，从而导致致病性mtDNA突变。我们表明，突变体HTT的终生表达引起的线粒体表型，指示新鲜的有丝分裂后人类骨骼肌的mtDNA不稳定性。因此，基因组不稳定性可能不限于核DNA，在核DNA中，它会导致在诸如纹状体神经元之类的特别脆弱细胞中HTT CAG重复长度的体细胞扩张。除了针对因果突变的努力外，促进线粒体健康可能是治疗HD等DNA不稳定性疾病的互补性层次。