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World File Search System伊布替尼
拮抗性抗体 BI-1206 靶向 FcγRIIB 可提高以利妥昔单抗为基础的疗法治疗侵袭性套细胞淋巴瘤的疗效
摘要尽管 FDA 批准了多种靶向疗法和免疫疗法，但不可避免的复发仍然是套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者的主要治疗挑战。Fc γ 受体 (FcγR) 在调节抗体介导的免疫中起重要作用。FcγRIIB 是 FcγR 家族中独特的免疫检查点抑制成员，与免疫细胞脱敏和肿瘤细胞对抗 CD20 抗体利妥昔单抗和其他抗体介导的免疫疗法的耐药性有关；然而，人们对其在侵袭性 MCL 患者，尤其是具有多重耐药性的患者中的表达及其免疫调节功能知之甚少。在本研究中，我们发现 FcγRIIB 在 MCL 细胞系和原发性患者样本中普遍表达。与未接受伊布替尼/利妥昔单抗治疗、敏感或耐药的样本相比，CAR T 复发患者样本中的 FcγRIIB 表达显着更高（p < 0.0001）。利妥昔单抗诱导的 JeKo-1 细胞 CD20 内化可通过同时使用 BI-1206（一种针对 FcγRIIB 的重组人单克隆抗体）完全阻断。利妥昔单抗-伊布替尼、利妥昔单抗-维奈克拉和利妥昔单抗-CHOP 的联合治疗也诱导了 CD20 内化，而 BI-1206 再次有效阻断了这种内化。在 JeKo-1 细胞系衍生的异种移植模型中，BI-1206 显著增强了利妥昔单抗-伊布替尼 (p = 0.05) 和利妥昔单抗-维奈克拉 (p = 0.02) 的体内抗 MCL 功效，但没有增强利妥昔单抗-CHOP 组合。在患者来源的异种移植 (PDX) 模型中，BI-1206 作为单一药物，在一种对伊布替尼和维奈克拉均有耐药性但对利妥昔单抗和来那度胺 (R 2 疗法的临床前模拟物) 组合敏感的侵袭性 PDX 模型中表现出高效力（p < 0.0001）。BI-1206 在对利妥昔单抗、伊布替尼和 CAR T 疗法具有三重耐药性的 PDX 模型中增强了利妥昔单抗单药疗法的疗效 (p = 0.030)。此外，BI-1206 显着增强了利妥昔单抗-维奈克拉组合的疗效 (p < 0.05)，这导致 25% 的小鼠的肿瘤长期缓解。总而言之，这些数据表明，针对这种新的免疫检查点阻断可增强利妥昔单抗方案在具有多重耐药性的侵袭性 MCL 模型中的治疗活性。关键词：FcγRIIB、BI-1206、CAR-T、治疗耐药性、套细胞淋巴瘤、联合治疗
642.慢性淋巴细胞白血病
1. NCCN。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病。版本 1.2025。2024 年 10 月 1 日发布。2. Salem JE 等人。与伊布替尼相关的心血管毒性。J Am Coll Cardiol。2019；74(13)：1667-1678。3. Golay J 等人。特异性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂阿卡替尼 (ACP-196) 对具有 CD20 抗体的慢性淋巴细胞白血病 B 细胞显示出良好的体外活性。Haematologica。2017；102(10)：e400-e403。4. Guo Y 等人。发现 zanubrutinib (BGB-3111)，一种新型、强效、选择性布鲁顿酪氨酸激酶共价抑制剂。J Med Chem。2019；62(17)：7923-7940。
慢性淋巴细胞白血病的靶向治疗
摘要：在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中，对疾病生物学的深入了解导致过去十年来开发和临床使用不同的靶向药物，包括布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂。第一个获准用于临床的 BTK 抑制剂是伊布替尼，它表现出优异的疗效和良好的耐受性。最近，人们对新型更具选择性的 BTK 抑制剂的兴趣日益浓厚，这种抑制剂可以减少药物的脱靶效应，从而最大限度地减少副作用和随后的治疗中断或停止。阿卡替尼是一种口服不可逆的 BTK 抑制剂，其特点是对其他激酶没有抑制作用。在这篇综述中，我们介绍了阿卡替尼和基于阿卡替尼的联合治疗对复发/难治性和初治 CLL 患者的临床疗效的临床试验最新数据。我们描述了该药物的安全性，描述了感兴趣的副作用，并讨论了接受阿卡替尼治疗的患者的临床管理。由于其疗效和良好的安全性，阿卡替尼已成为当前多种获批的 CLL 治疗方案中的一种可行治疗选择。关键词：慢性淋巴细胞白血病、阿卡替尼、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
小檗碱及其代谢物的药理学，它是自然界的奥泽米克还是伊马替尼？
背景：小檗碱是一种天然存在的生物碱，被广泛用于多种健康益处，包括体重管理和代谢紊乱。据报道，小檗碱的主要药理作用是通过激活 AMP 活化蛋白激酶，而其其他临床结果缺乏明确的作用机制。因此，本研究使用成熟的 Insilco 工具评估了小檗碱及其两种主要代谢物（小檗红碱和药根碱）在人体中的详细药理学。材料和方法：在 SwissTargetPrediction 服务器中确定了小檗碱及其代谢物的靶标，并使用 AutoDock vina 1.2.0 评估了它们的亲和力。使用 PrankWeb：配体结合位点预测工具评估了最高配体受体组合的结合位点。结果：激酶、酶和 A 家族 GPCR 被确定为小檗碱及其代谢物的三大靶标类别。观察到 ROCK2、PIK3CD、KCNMA1、CSF1R 和 KIT 是小檗碱及其代谢物的高亲和力靶点，亲和力值 <4 uM。小檗碱及其代谢物对所有 AMPK 和脂质/葡萄糖调节靶点（LDLR、DDP4 和 PCSK9）的亲和力均为 >10 uM。小檗碱及其代谢物对 ROCK2 的 IC50 值最小（<1 uM），而其其他高亲和力靶点（PIK3CD、KCNMA1、CSF1R 和 KIT）的 IC50 值 <5 uM。结论：多种多样的蛋白质靶点和观察到的新的亲和力靶点（ROCK2、PIK3CD、KCNMA1、CSF1R 和 KIT）为小檗碱及其代谢物在各种疾病条件下的潜在作用机制和治疗效果提供了有价值的见解，值得在合适的功效分析研究中进行验证。
四名接受伊马替尼治疗的慢性粒细胞白血病儿童接种减毒活疫苗
儿童和青少年慢性粒细胞白血病 (CML) 是一种罕见的恶性肿瘤，可用酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 伊马替尼成功治疗。根据目前的经验，需要多年的治疗，在大多数情况下，需要终身治疗才能控制恶性疾病。伊马替尼在不同年龄组中引起免疫抑制的程度是一个有争议的讨论。根据一般医疗建议，接受伊马替尼治疗的个体禁用活疫苗。然而，最近全球报告的麻疹病例数量有所增加，并且还在继续上升。由于病毒传染性强，需要近乎完美的疫苗接种覆盖率（93% 至 95% 的群体免疫率）才能有效防止麻疹复发——这种情况在许多国家并不现实。当四名患有 CML 的青少年（平均年龄 13 岁，范围 12-15 岁）在接受伊马替尼治疗（平均治疗持续时间 36 个月，范围 11-84）期间被纳入儿童试验 CML-paed II 时，发现他们没有保护性麻疹和/或水痘滴度，我们仔细权衡了在免疫抑制 TKI 药物下接种活疫苗的风险与获得保护的好处。患者同时接种减毒活疫苗 MM-RVAX Pro R ⃝ 和 Varivax R ⃝（患者 #1），Priorix R ⃝ 和 Varilix R ⃝
明智之选：利妥昔单抗、来那度胺和依鲁替尼治疗新诊断大 B 细胞淋巴瘤患者
方法 我们招募了 60 名新诊断的非生发中心 B 细胞样 DLBCL 患者，参与这项由研究者发起的单组 II 期临床试验，研究利妥昔单抗、来那度胺和伊布替尼 (RLI) 联合序贯化疗 (ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02636322)。患者在每个 21 天周期 (RLI) 中接受利妥昔单抗 375 mg/m 2 静脉注射一次（第 1 天）、来那度胺 25 mg 每日一次（第 1-10 天）和伊布替尼 560 mg 每日一次连续治疗。两个周期后，在 RLI 中添加标准化疗，再进行六个周期。主要终点是两个周期单独 RLI 后的总体缓解率 (ORR) 和完成 RLI 联合化疗后的完全缓解率。在可评估样本中，进行了循环肿瘤 DNA 和 DLBCL90 检测。
欧洲布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后复发/难治性套细胞淋巴瘤患者的真实世界经验：SCHOLAR-2 回顾性图表审查研究
对于复发/难治性 (R/R) MCL，目前尚无广泛适用的标准治疗方法，因此这些患者的治疗选择受年龄、体能状态、合并症和既往治疗的影响。1 治疗选择包括共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 (BTKi)、细胞毒性化疗、免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂和同种异体干细胞移植。1,2,7 在美国，较新获批的药物包括硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）、来那度胺（免疫调节剂）、伊布替尼 (BTKi)、阿卡替尼 (BTKi) 和赞布替尼 (BTKi)。目前，BTKis 是 R/R MCL 中最常用的药物类别；然而，对在 BTKi 暴露期间或之后病情进展的患者的早期观察显示，患者的生存率极低，后续选择非常有限。8–11
克服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 zanubrutinib 耐药性的策略
1. Woyach JA, Johnson AJ。慢性淋巴细胞白血病的靶向治疗：耐药机制和管理策略。Blood。2015；126(4)：471-477。https://doi.org/10.1182/blood-2015-03-585075 2. Nakhoda S, Vistarop A, Wang YL。慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤对布鲁顿酪氨酸激酶抑制的耐药性。Br J Haematol。2023；200(2)：137-149。https://doi.org/10.1111/bjh.18418 3. Stephens DM, Byrd JC。对布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的耐药性：淋巴系统恶性肿瘤成功故事中的致命弱点。 Blood 。 2021；138(13):1099-1109。https://doi.org/10.1182/ blood.2020006783 4. Wang Q、Pechersky Y、Sagawa S、Pan AC、Shaw DE。布鲁顿酪氨酸激酶在细胞膜上活化的结构机制。美国国家科学院院刊。2016；116(19):9390-9399。https://doi. org/10.1073/pnas.1819301116 5. Lee HJ、Gallardo M、Ma H 等人。Eμ-TCL1 小鼠模型中 p53 独立的伊布替尼反应证明其对高危 CLL 有效。Blood Cancer J。2016；6(6):e434。 https://doi.org/10.1038/bcj。2016.41 6. Honigberg LA、Smith AM、Sirisawad M 等人。Bruton 酪氨酸激酶抑制剂 PCI‐32765 可阻断 B 细胞活化，对自身免疫性疾病和 B 细胞恶性肿瘤模型有效。美国国家科学院院刊。2010；107(29)：13075‐13080。https://doi.org/10.1073/ pnas.1004594107 7. Chang BY、Francesco M、De Rooij MFM 等人。使用 Bruton 酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼治疗套细胞淋巴瘤患者后，CD19+CD5+细胞进入外周血。血液。 2013;122(14):2412-2424。https://doi.org/10. 1182/blood-2013-02-482125 8. Ponader S, Chen S.-S, Buggy JJ 等。Bruton 酪氨酸激酶抑制剂 PCI-32765 在体内和体外抑制慢性淋巴细胞白血病细胞存活和组织归巢。血液。2012;119(5):1182-1189。https://doi.org/10.1182/blood-2011-10-386417 9. Xiao L, Salem J.-E, Clauss S 等。伊布替尼介导的心房颤动归因于对 C 端 src 激酶的抑制。循环。2 0 2 0；1 4 2(2 5)：2 4 4 3‐2 4 5 5。https：//doi。org/1 0。1 1 6 1/CIRCULATIONAHA.120.049210 10. Singer S、Tan SY、Dewan AK 等人。伊布替尼引起的皮疹类似于表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良事件。美国皮肤病学杂志。2023；88(6):1271-1281。https://doi.org/10.1016/j.jaad.2019.12.031 11. Lipsky A、Lamanna N。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的毒性管理。血液学。 2020;2020(1):336‐345。 https://doi.org/10。 1182/hematology.2020000118 12. Herman SEM、Montraveta A、Niemann CU 等人。布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂 acalabrutinib 在两种慢性淋巴细胞白血病小鼠模型中表现出强大的靶向作用和功效。临床癌症研究中心。 2017；23(11):2831-2841。 https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-0463 13. Awan FT、Schuh A、Brown JR 等人。Acalabrutinib 单药治疗对伊布替尼不耐受的慢性淋巴细胞白血病患者。Blood Adv。2019；3(9):1553-1562。https://doi.org/10.1182/ bloodadvances.2018030007
临床试验和观察固定疗程伊布替尼联合维奈克拉用于慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的一线治疗：CAPTIVATE FD 队列的主要分析
1 彼得麦卡勒姆癌症中心，墨尔本，维多利亚州，澳大利亚；2 圣文森特医院，墨尔本，维多利亚州，澳大利亚；3 墨尔本大学，墨尔本，维多利亚州，澳大利亚；4 威尔康奈尔医学院，纽约，纽约州；5 希望之城国家医学中心，杜阿尔特，加利福尼亚州；6 摩尔斯癌症中心，加州大学圣地亚哥分校，加利福尼亚州圣地亚哥；7 莱文癌症研究所，北卡罗来纳州夏洛特；8 莫纳什大学，克莱顿，维多利亚州，澳大利亚；9 威尔莫特癌症研究所，罗彻斯特大学医学中心，纽约州罗彻斯特；10 ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda，意大利米兰；11 帕多瓦大学，意大利帕多瓦；12 罗格斯大学新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克；13 米德尔摩尔医院，新西兰奥克兰；14 弗林德斯大学与医学中心，南澳大利亚州贝德福德公园，澳大利亚； 15 Hospital de la Santa Creu i Sant Pau，巴塞罗那自治大学，巴塞罗那，西班牙； 16 Pharmacyclos LLC，艾伯维旗下公司，加利福尼亚州桑尼维尔； 17 德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心白血病科，德克萨斯州休斯顿； 18 圣拉斐尔生命健康大学，米兰，意大利；和 19 IRCCS Ospedale San Raffaele，意大利米兰
Farside地震套件
Farside Seispoom Suite：更新了月球范围内第一个阴蒂站的状态。M. P. P. P. P. Panning 1，Sharon Keedar 1，Asad Aboobaker 1，Glenn Aveni 2，Kevin Biernacki 3，Neil Bowles 4，Simon Calcutt 4，Gabrielle Chabaud 2，Melanie Drilleau 2夏洛特·格劳德6，阿兰·吉瓦杜丹3，安娜·霍森7，莫里斯·卡拉卡克3，坦尼·尼布特2，坦尼·尼布特2，坦吉·尼布特2，坦泰nebut 2 Nunn 1，Sreejaya Kizhaekke Parkhillam 2,9，Constanza Pardo 2，W。TomPike 10，Gabriel Poont 11，Sebasten de Raucourt 2，Olivier Robert 2，Daniel Sheward 12，Daniel Sheward 12，Sylvain Tillier，Sylvain Tillier Arnaud Wilhelm 5 1加利福尼亚理工学院的喷气推进实验室，4800 Oak Grove Dr.宇宙学（APC），法国，英国牛津大学4号，法国5号，法国伊萨尔·苏帕罗（Isae Supaero），法国6，英国布里斯托尔大学7号，布里斯托尔大学7 Hensold Space Consulting 8，布里斯特大学9英国伦敦学院，法国11 CNES，optervatire delaCôted'Azur，法国，13 NASA MARSHALL太空飞行中心