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2024 UAB老化研究研讨会
会议I：生物老化主席的多样性模型：史蒂文·奥斯塔德（Steven Austad），博士学位杰出教授保护性生活赋予健康衰老研究联合导演主席，UAB Nathan Shock卓越卓越的阿拉巴马大学基本生物学卓越中心，阿拉巴马大学伯明翰大学8:35 - 9:35 AM AM Keynote Jonote Jonote Jonotation Jonotation jonuno Passos，Ph.d.d.d.d.d.Mayo诊所教授“线粒体和细胞衰老：生死攸关的问题” 9：35-10：00 AM Abbi Hernandez，博士伯明翰阿拉巴马大学的助理教授“衰老和阿尔茨海默氏病的代谢和肠道轴” 10：00-10：25 AM Daniella Chusyd，博士印第安纳大学助理教授布卢明顿“树干升起：老化研究的大象” 10：25-10：45 AM Break Break 10：45-11：10 AM Scott Ballinger，Ph.D。教授兼副院长共同领导者UAB NATHAN休克中心比较线粒体健康评估核心伯明翰阿拉巴马大学“用于确定人类和啮齿动物中的线粒体DNA造成的损伤相关分子模式（damp）水平的定量测定”
建议引用：Vogt, M., Dienstbier, N., Schliehe-Diecks, J., Scharov, K., Tu, J.-W., Gebing, P., Hogenkamp, J., Bilen, B.-S., Furlan, S., Picard
HSP90 已成为一个有吸引力的抗癌靶点。然而，HSP90 抑制剂（HSP90i）的临床实用性有限，主要是因为通过热休克反应（HSR）诱导获得抗性。了解大量表达的胞浆 HSP90 亚型（α 和 β ）在维持恶性细胞生长中的作用以及对 HSP90i 的抗性机制对于挖掘其临床潜力至关重要。利用多组学方法，我们发现 HSP90 β 亚型的消融会诱导 HSP90 α 和细胞外分泌 HSP90 α（eHSP90 α ）的过度表达。值得注意的是，我们发现 HSP90 α 的缺失会导致 PTPRC（或 CD45）表达下调并限制 BCR-ABL1 + 白血病细胞的体内生长。随后，长期暴露于临床晚期 HSP90i PU-H71 (Zelavespib) 导致 HSP90AA1 基因拷贝数增加和突变 (p.S164F)，以及 HSP90 α 过表达。相反，通过 MDR1 流泵过表达获得了对其他测试的 HSP90i (Tanespimycin 和 Coumermycin A1) 的获得性耐药性。值得注意的是，联合使用 CDK7 和 HSP90 抑制通过阻断促存活 HSR 和 HSP90 α 过表达对治疗耐药的 BCR-ABL1 + 患者白血病细胞表现出协同活性，提供了一种避免出现对单独使用 HSP90i 治疗产生耐药性的新策略。
药物指南 硝酸甘油（静脉注射）
范围（区域）：适用于：重症监护室、冠心病监护室、急诊室、CVS、手术室、4N 排除范围（人员）：内科、护理和药房 品牌名称 DBL 或 Hospira 硝酸甘油浓缩物注射液®。 药理学和药代动力学 硝酸甘油可松弛动脉和静脉平滑肌，导致血管扩张，从而降低后负荷和前负荷。这导致心肌需氧量降低、冠状动脉扩张和血压降低。硝酸甘油起效迅速（1-2 分钟）、半衰期短（1-4 分钟）并且主要在肝脏清除。 适应症 不稳定型心绞痛。 急性心肌梗塞引起的心力衰竭。 高血压急症。 急性肺水肿。 某些外科手术过程中产生可控性低血压。 肺动脉高压的短期辅助治疗。 本指南不涵盖心血管套件中的专门用途。 禁忌症 低血压或未纠正的低血容量症 - 可能导致严重低血压或休克。 磷酸二酯酶 5 抑制剂 - 参见药物相互作用。 利奥西呱 - 参见药物相互作用。 麦角衍生物 - 参见药物相互作用。 颅内压升高（例如头部创伤或脑出血）。 缩窄性心包炎和心包填塞。 严重贫血和动脉低氧血症。 肥厚性梗阻性心肌病 - 硝酸甘油酯可能加重心绞痛，尤其是
烟熏本米亚纳的完整基因组组装揭示了centromeres的遗传和表观遗传景观
Nicotiana Benthamiana是一种在植物生物学和生物技术中广泛采用的模型生物。自2012年最初发行以来，其基因组研究已落后。为了进一步提高其实用性，我们生成和相位的同种异体二磷酸n. benthamiana的完整的2.85 GB基因组组装，所有19个centromeres和38个端粒完全分析。我们发现，尽管甲酸溶剂粒粒子被TY3/GYPSY逆转录座子广泛主导，但基于卫星的centromeres在N. Benthamiana中令人惊讶的是，在N. Benthamiana中，有11个Cendromeres中有11个由超级范围层面卫星阵列展出。有趣的是，富含卫星的和无卫星的丝粒被独特的吉普赛逆转录子广泛入侵，其中CENH3蛋白更优选地占据了CENH3蛋白，这表明它们在中心仪功能中至关重要。我们证明rDNA是丝粒卫星的主要起源，线粒体DNA可以用作Centromere的核心成分。亚基因组分析表明，卫星阵列的出现可能会在多倍体化后基因组休克期间驱动着丝粒的形成和成熟。总的来说，我们提出了本氏菌Centromeres通过Neocentromere的形成，卫星扩张，逆转录转座子富集和mtDNA整合而发展。
摄入单个引导 RNA 可通过激活 CRISPR 来诱导基因过度表达并延长秀丽隐杆线虫的寿命
秀丽隐杆线虫是一种用于研究发育和衰老遗传学的多功能模型生物，通过给线虫喂养表达特定 dsRNA 的细菌可以抑制其基因表达。之前已证实通过常规转基因技术过表达缺氧诱导因子 1 ( hif-1 ) 或热休克因子 1 ( hsf-1 ) 可延长线虫寿命。然而，目前尚不清楚其他基因过表达方法是否可行，尤其是随着基于 CRISPR 的技术的出现。本文中，我们表明，给经过基因改造以稳定表达 Cas9 衍生的合成转录因子的秀丽隐杆线虫喂养表达启动子特异性单向导 RNA (sgRNA) 的细菌也可以激活基因表达。我们证明，通过摄取针对 hif-1 或 hsf-1 各自启动子区域的 sgRNA 激活 CRISPR 可增加基因表达并延长秀丽隐杆线虫的寿命。此外，作为旨在使用 CRISPR 激活秀丽隐杆线虫的未来研究的计算机资源，我们提供了预测的启动子特异性 sgRNA 靶序列，用于超过 13,000 个秀丽隐杆线虫基因，并具有实验定义的转录起始位点。我们预计本文描述的方法和组件将有助于促进全基因组基因过表达研究，例如，通过将表达 sgRNA 的细菌喂给线虫来诱导转录，以识别衰老或其他感兴趣的表型的调节因子。
由于非...
摘要：非发酵革兰氏阴细菌引起的医院感染是临床医生的真正挑战，尤其是关于经验治疗的准确性。这项研究旨在描述临床特征，经验抗生素治疗，这些处方的准确性，以覆盖适当的覆盖范围和危险因素，导致由于非发酵革兰氏阴性杆菌而导致血液感染的临床衰竭。这项回顾性观察队列研究是在2016年1月至2022年6月之间进行的。数据是从医院的电子记录中收集的。应用了与每个目标相对应的统计测试。进行了多元逻辑回归。在研究中包括120名患者中，中位年龄为63.7岁，男性为79.2％。考虑物种的适当经验治疗率，麦芽葡萄球菌的不适当治疗为72.4％（p = 0.088），铜绿杆菌为67.6％，铜绿假单胞菌的治疗为45.6％。在53.3％的临床成功中取得了成功，总体而言，28天死亡率为45.8％。ICU入院，败血症或休克性化粪池，年龄，以前的抗生素治疗以及与医疗机构接触的临床衰竭独立相关。总而言之，通过抗多药的非发酵革兰氏阴性细菌产生的血液感染是对临床医生的重要治疗管理挑战。不建议从经验上覆盖这些微生物，尤其是麦芽链球菌和鲍马尼曲霉，因此经验治疗的准确性很低。
重症监护心脏病学研讨会
接受心脏重症监护病房（CICU）的患者的疾病的复杂性，敏锐度和严重程度不断增加。这是由诊断，非心血管并发症和患者合并症的变化所反映的。这样的变化要求改变接受当代CICU的患者的方法，强调了心血管专家的重要性，并对重症监护医学有全面的了解。本第四届年度课程将为患有急性心血管疾病的患者的管理提供全面的，最先进的方法。这将包括诸如心源性休克，心脏骤停，心律不齐，急性瓣膜疾病，肺动脉高压，右心力衰竭，毒理学，重症监护心脏病学研究（CCC），寿命终止问题和瓣膜心脏病以及其他非心血管疾病使心脏病患者复杂的情况。同样，它将为CCC中基于团队的方法提供实际概述，包括与这些患者护理的其他专业的合作讨论。本课程将有助于填补知识差距，从而增强临床医生的诊断和治疗方法。它将通过世界知名专家的教学演讲，辩论和圆桌会议为这些患者的管理提供基于证据的建议和实践建议。该计划还将包括创新的突破会议，动手模拟培训，研究方法研讨会以及受邀的海报会议，以使与会者有机会在CCC中介绍他们的研究和有趣的案例。
围围心肌病
周围心肌病在全球2000年的出生中大约有1个复杂性，区域之间有很大的差异，其中6个率在海地7和100分之一的尼日利亚分子中的300分中高达300分。8在美国，黑人妇女发展的可能性是白人妇女的四倍。三分之一到一半发生在患有高血压疾病的女性中，包括先兆子痫。9-11其他强大的肌肉心肌病风险因素包括多种妊娠，高级产妇年龄和贫血。交货方式（例如剖宫产部分）并未被认为是危险因素。围围心肌病现在已成为美国许多地区和世界各地孕产妇死亡的主要原因。12-14在怀孕期间或产后早期的心源性休克病例中，大约60％是由腹膜心肌病引起的。15尽管心脏功能通常在50％以上的患者中接受，但发病率和死亡率却不高，有些患者需要左心室辅助装置（LVAD）或心脏移植。美国的黑人妇女的心脏功能持续受损的可能性是白人妇女的两倍，而在心脏功能确实恢复的黑人妇女中，这需要花费两倍。16个死亡率高达20％，在美国的黑人妇女和全球较不发达国家的妇女中，率最高。17围围骨性心肌病因此在受影响的人，家庭和刚出生的孩子的生活中的关键时刻可能是毁灭性的。
减少 pegRNA 内固有的自抑制相互作用可提高主要编辑效率
Prime 编辑系统能够在不引入双链断裂的情况下在基因组内进行精确编辑。先前的研究根据序列组成定义了 pegRNA 的最佳引物结合位点 (PBS) 长度约为 13 个核苷酸。然而，最佳 PBS 长度表征是基于使用质粒或慢病毒表达系统的 Prime 编辑结果。在本研究中，我们证明，对于 Prime 编辑器 (PE) 核糖核蛋白复合物，PBS 和间隔序列之间的自抑制相互作用会影响 pegRNA 结合效率和靶标识别。通过降低 PBS-间隔区之间的互补性来破坏这种自抑制相互作用可提高多种 Prime 编辑格式中的 Prime 编辑效率。对于末端保护的 pegRNA，在哺乳动物细胞中，较短的 PBS 长度且 PBS-靶标链熔化温度接近 37 ◦ C 是最佳的。此外，在 PE-pegRNA 递送后对细胞进行短暂冷休克处理可进一步提高具有优化 PBS 长度的 pegRNA 的 prime 编辑结果。最后，我们表明使用这些改进的参数设计的 pegR-NA 编程的 prime 编辑器核糖核酸蛋白复合物可有效纠正患者来源的成纤维细胞中的疾病相关基因突变，并有效地在原代人类 T 细胞和斑马鱼中安装精确编辑。
阿米莉亚项目
乳腺癌通常根据激素受体的表达情况分为亚型，而不考虑其他基因的克隆扩增。我们的实验室发现 14% 的乳腺癌患者有两种致癌基因热休克因子 1 (HSF1) 和细胞性粒细胞瘤病 (c-MYC) 的拷贝数扩增，这两种基因编码同名的转录因子。已知这些转录因子通过多种机制驱动癌症，包括增加干细胞、代谢和存活率。由于转录因子很难用药物靶向，我们旨在用染色质修饰剂的抑制剂间接抑制这些转录因子的活性。我们使用卵巢癌细胞系作为模型进行了药物筛选，以找到染色质修饰剂抑制剂，这些抑制剂可以选择性地杀死 HSF1 和 c-MYC 基因扩增的细胞。在药物筛选中，我们发现携带 HSF1- MYC 共扩增的细胞系对组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂的敏感性高于没有这种共扩增的癌细胞系。我们的初步结果表明，HDAC 抑制剂 Entinostat 可降低 HSF1 和 c-MYC 蛋白水平，并降低其直接下游靶标的 mRNA 表达。我们的实验室将进一步研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂 Entinostat 在含有 HSF1 和 c-MYC 扩增的癌症中降低 HSF1 和 c-MYC 的机制，以及 Entinostat 在这些癌症中的疗效。