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Mendelian随机分析三甲胺N-氧化物及其前体与帕金森氏病之间的因果关系
简介：先前的研究报告了三甲胺N-氧化物（TMAO）和帕金森氏病（PD）之间的潜在关联。这项研究的目的是检查循环TMAO及其前体的水平与使用两样本的孟德尔随机化（MR）方法之间的潜在关系。材料和方法：我们从三个全基因组社会研究（国际帕金森氏病基因组学，帕金森氏病，帕金森的研究：有组织的遗传学计划和Genepd和Finngen）中汇总了数据，以提取与单核苷酸多态性（SNP）（SNP）与TMAO，Carnitine，Carnitine和Betnitine的循环浓度相关。这些SNP被用作随机效应模型中的仪器变量，以评估TMAO循环浓度及其前体的循环浓度与帕金森氏病的风险，并通过估计的优势比与伴随的95％置信区间来评估循环变量。主要分析采用了反向差异加权（IVW）方法，该方法与MR-Egger回归分析相辅相成。结果：使用IVW方法进行的分析，该方法汇总了三个数据库的数据，并未显示循环浓度TMAO及其前体之间的因果关系，并且PD的风险（P> 0.05）。MR-Egger分析的结果进一步证实了这一发现。灵敏度分析表明，结果不受任何偏见的影响，异质性测试表明SNP之间没有显着差异。有必要进行进一步的调查，以确定这种关联是否确实存在。结论：这项研究没有发现循环浓度或其原始物质与PD风险之间的因果关系的任何结论性证据。
鉴定出一种可用于治疗恰加斯病的蛋白酶体靶向芳基磺酰胺
摘要 表型筛选鉴定出一种芳基磺酰胺化合物，对查加斯病的病原体克氏锥虫具有活性。全面的作用模式研究表明，这种化合物主要针对克氏锥虫蛋白酶体，结合在催化糜蛋白酶样活性的 b 4 和 b 5 亚基之间的界面上。蛋白酶体 b 5 亚基的突变与对化合物 1 的抗性有关，而这种突变亚基的过度表达也会降低对化合物 1 的敏感性。进一步通过基因工程和体外筛选的对已知结合在 b 4/b 5 界面的蛋白酶体抑制剂有抗性的克隆对化合物 1 具有交叉抗性。此外，还发现泛素化蛋白质在用化合物 1 处理的上鞭毛体中积聚。最后，热蛋白质组分析确定苹果酸酶是化合物 1 的次要靶点，尽管未发现抑制苹果酸酶可提高药效。这些研究确定了一种能够抑制克氏锥虫蛋白酶体的新型药效团，可用于发现抗恰加斯病药物。
一种富含克罗恩氏病的新型非常规T细胞群
抽象目的是解释IBD中促炎性免疫反应的当前假设之一是T细胞对但未知的肠道抗原的失调。因此，可以通过分析IBD和对照组的患者的外围和肠受体（TCR）库来鉴定与疾病相关的T细胞clonotypes。设计，我们使用高吞吐量测序对TCRα和β链进行了散装TCR库分析，该测序是在共有244例IBD和健康对照患者的外周血样本中，以及59例具有IBD和疾病对照的患者的血液和肠道组织的患者。我们通过单细胞RNASEQ进一步表征了特定的T细胞clonotypes。结果，我们确定了一组以半不变的TCRα链为特征的克隆型，将在克罗恩病（CD）患者的血液中显着富集，并且在CD8 + T细胞群中尤其扩大。单细胞RNASEQ数据显示了这些细胞的先天样表型，具有可比的基因表达与非常规T细胞（如粘膜相关的不变T和天然杀伤T（NKT）细胞），但具有独特的TCR。结论我们确定并表征了非常规Crohn相关的不变T（CAIT）细胞的亚群。多个证据表明这些细胞是NKT II型人群的一部分。该人群对CD或其子集的潜在影响尚待阐明，并且在未来的研究中，CAIT细胞的免疫表型和抗原反应性需要进一步研究。
不同马立克氏病疫苗对SPF鸡vvMDV保护效果比较
马立克氏病 (MDV) 是一种鸡淋巴肿瘤疾病。MD 的临床症状包括抑郁、体重减轻和神经系统疾病，但有些鸡在突然死亡之前不会出现任何视觉症状。MD 引起的致癌免疫抑制极大地影响了生产性能，导致家禽业遭受巨大的经济损失。马立克氏病是由 α-疱疹病毒引起的，在鸡中形成慢性感染，在世界各地普遍存在。为了控制 MD，MDV 的减毒活毒株，如 CVI988/Rispens Gallid α疱疹病毒 2（血清型 1）和非致癌 Gallid α疱疹病毒 3（血清型 2）SB-1 毒株和火鸡疱疹病毒 (HVT) Meleagrid α疱疹病毒 1（血清型 3）已被用作单一或联合疫苗，具体取决于现场攻击条件。在本研究中，我们比较了 Nobilis® Rismavac、Nobilis® Rismavac 与 Innovax®-ND-IBD 的组合、RN1250（含有活疱疹嵌合株的马立克氏疫苗，称为 RN1250，A 公司）以及 RN1250 与 rHVT-IBD 的组合（皮下注射）的疗效。总共 150 只 SPF 蛋鸡被随机分成 5 组，每组 30 只：第 1 组 - 未接种疫苗，为攻毒对照组；第 2 组 - 接种 Nobilis® Rismavac 并攻毒；第 3 组 - 接种 Nobilis® Rismavac + Innovax®-ND-IBD 并攻毒；第 4 组 - 接种 RN1250 并攻毒；第 5 组 - 接种 RN1250 + rHVT-IBD 并攻毒。 SPF 雏鸡在 1 日龄时根据分组接种疫苗后，被放置在单独的负压隔离器中（每个隔离器 10 只鸡）。为了评估疫苗接种的效果，在 5 日龄时肌肉内接种了强毒力 MDV (vvMDV) RB1B 攻击毒株。攻击后，对所有组别的 MD 临床症状进行评分，最长为攻击后 70 天 (dpc)。研究结束时，所有剩余的鸡都被人道处死，并评估肉眼可见的病变。根据欧洲药典 (Ph. Eur.) 中 MD 疫苗（活）第 2-3-3 节计算所有组的相对保护率 (RPP)。本研究结果显示，针对 vvMDV RB1B 攻击的疫苗接种可诱导中等至高水平的保护。第 1 组（攻毒对照组）的所有鸡在 10 至 11 天后因出现明显的马立克氏病临床症状而被安乐死，这证实了研究中使用的攻毒病毒的毒性。在所有接种疫苗的组中，第 3 组的相对保护率 (RPP) 最高，为 96.7%：接种 Nobilis® Rismavac + Innovax®-ND-IBD 的鸡。虽然接种 RN1250 + rHVT-IBD 的组（第 5 组）的 RPP 为 90%，但单次接种 RN1250 的组（第 4 组）的 RPP 为 63.3%，在接种疫苗的组中得分最低，而接种 Nobilis® Rismavac 的鸡（第 2 组）的 RPP 为 89.7%。接种 RN1250 疫苗的鸟类是唯一未达到欧洲药典 80% 保护要求的群体。总而言之，结果证实，使用单一 MDV 疫苗或与重组 HVT 疫苗组合可以获得针对 vvMDV 的适当疫苗接种，然而，结果也证实并非所有 MDV 疫苗都能产生相同的高水平保护，在选择 MDV 疫苗以获得最佳保护时需要提醒这一点。
基于 CRISPR/Cas9 核糖开关的克氏锥虫基因表达下调方法
在最近引入 CRISPR/Cas9 技术进行基因敲除、基因敲入、基因补充和内源基因标记之前，很少有基因工具可用于研究克氏锥虫。核糖开关是天然存在的自裂解 RNA（核酶），可被配体激活。我们实验室最近的研究结果证明了枯草芽孢杆菌中的 glmS 核酶可用于布氏锥虫的基因沉默，该核酶已被证明可控制响应外源葡萄糖胺的报告基因表达。在这项工作中，我们使用 CRISPR/Cas9 系统用活性（glmS）或非活性（M9）核酶对克氏锥虫糖蛋白 72（TcGP72）和液泡质子焦磷酸酶（TcVP1）进行内源性标记。通过 PCR 确认基因标记，并通过蛋白质印迹分析验证蛋白质下调。通过免疫荧光分析和体外生长定量进行进一步的表型表征。我们的结果表明，该方法成功地抑制了两种基因的表达，而无需培养基中的葡萄糖胺，这表明克氏锥虫在正常生长条件下产生足够水平的内源性葡萄糖胺 6-磷酸来刺激 glmS 核酶活性。该方法可用于敲除克氏锥虫中的必需基因并验证这种寄生虫中的潜在药物靶点。
糖酵解和糖体中的蛋白质易位...
摘要。锥虫会引起被忽视的热带疾病，本综述讨论了针对糖酵解和糖体内部蛋白质易位作为治疗这些感染的策略的潜力。不同的研究表明，糖酵解是克氏锥虫、布氏锥虫和利什曼原虫等寄生虫的主要能量来源，它们的糖酵解酶与人类糖酵解酶有很大不同，为选择性药物开发提供了机会。抑制糖酵解可导致寄生虫大量死亡，因为即使部分阻断该途径也会破坏三磷酸腺苷的产生，而三磷酸腺苷对于寄生虫的生存至关重要。本综述还研究了跨糖体膜的蛋白质易位机制，特别是过氧化物酶的关键作用；糖体蛋白的错误定位会对寄生虫的生存产生不利影响。了解蛋白质输入的机制和糖体酶的独特特性可以促进针对这些特定目标的合理药物设计。总体而言，本综述强调需要创新的治疗方法来有效应对锥虫病带来的挑战，并主张进一步研究这些寄生虫的代谢脆弱性，以开发有针对性的有效治疗方法。
2025 ICD-10-CM 与言语、语言和吞咽障碍相关的诊断代码
阿尔茨海默氏病（G30.-） 脑脂质沉积症（E75.4） 克雅氏病（A81.0-） 新增路易体神经认知障碍（G31.83） 新增其它额颞叶神经认知障碍（G31.90） 癫痫和复发性癫痫（G40.-） 额颞叶痴呆（G31.09） 肝豆状核变性（E83.01） 人类免疫缺陷病毒 [HIV] 疾病（B20） 亨廷顿氏病（G10） 高钙血症（E83.52） 获得性甲状腺功能减退症（E00-E03.-） 中毒（T36-T65） 雅各布-克雅氏病（A81.0-） 多发性硬化症（G35） 神经梅毒（A52.17） 烟酸缺乏症 [糙皮病] （E52） 帕金森病（G20.-） 皮克病（G31.01） 结节性多动脉炎（M30.0） 系统性红斑狼疮（M32.-） 创伤性脑损伤（S06.-） 锥虫病（B56.-, B57.-） 维生素 B 缺乏症（E53.8）