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World File Search System克隆变异
CRISPR 干扰克隆变异的富含 GC 的非编码 RNA 家族，导致恶性疟原虫中 var 基因普遍受到抑制
摘要 人类疟原虫恶性疟原虫利用 PfEMP1 编码 var 基因家族的互斥表达来逃避宿主免疫系统。尽管在分子层面上对默认沉默机制的理解取得了进展，但独特表达的 var 成员的激活机制仍然难以捉摸。富含 GC 的非编码 RNA (ncRNA) 基因家族与表达 var 基因的疟原虫物种共同进化。在这里，我们表明这个 ncRNA 家族以克隆变异的方式转录，当 ncRNA 位于活性 var 基因相邻和上游时，单个成员的主要转录发生。我们开发了一种特定的 CRISPR 干扰 (CRISPRi) 策略，可以抑制所有富含 GC 的成员的转录。缺乏富含 GC 的 ncRNA 转录导致环状期寄生虫中整个 var 基因家族的下调。令人惊讶的是，在成熟的血液阶段寄生虫中，富含 GC 的 ncRNA CRISPRi 影响了其他克隆变异基因家族的转录模式，包括所有 Pfmc-2TM 成员的下调。我们为富含 GC 的 ncRNA 转录在 var 基因激活中的关键作用提供了证据，并发现了与寄生虫毒力有关的各种克隆变异多基因家族的转录控制之间的分子联系。这项工作为阐明控制恶性疟原虫免疫逃避和发病机制的分子过程开辟了新途径。
通过新型 KRAS Switch-II 口袋突变和多克隆变异（以 RAS–MAPK 再激活为中心）获得对 KRASG12C 抑制的临床获得性耐药性
摘要 突变选择性 KRAS G12C 抑制剂，例如 MRTX849 (adagrasib) 和 AMG 510 (sotorasib)，已证明对 KRAS G12C 突变癌症（包括非小细胞肺癌 (NSCLC)）有效。然而，临床获得性耐药 KRAS G12C 抑制剂的潜在机制仍未确定。为了开始定义获得性耐药的机制谱，我们描述了一名患有 KRAS G12C NSCLC 的患者，该患者对 MRTX849 产生了多克隆获得性耐药，在四个基因（KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1）的连续无细胞 DNA 中出现了 10 种异质性耐药性改变，所有这些改变都汇聚在一起重新激活 RAS-MAPK 信号传导。值得注意的是，研究人员发现一种新的 KRAS Y96D 突变会影响 MRTX849 和其他非活性状态抑制剂结合的 switch-II 口袋，这种突变会干扰关键的蛋白质-药物相互作用，并在工程化和患者衍生的 KRAS G12C 癌症模型中产生对这些抑制剂的耐药性。有趣的是，一种功能独特的新型三重复合物 KRAS G12C 活性状态抑制剂 RM-018 保留了结合和抑制 KRAS G12C/Y96D 的能力，并且可以克服耐药性。