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World File Search System剪接体
Isoginkgetin衍生物IP2增强了针对肿瘤抗原的适应性免疫反应 人Dickkopf-3（DKK-3）在发育，免疫调节和癌症中的多面作用 不同的beta爆发波形图案表征运动... 混合泵存储电厂的静态频率转换器与集成储能系统 免疫检查点抑制剂中的神经学结果 - DNA甲基化的抑制剂
癌症免疫疗法的成功取决于诱导靶向MHC-I分子呈现肿瘤抗原（TA）的免疫保护反应。我们证明了剪接抑制剂Isoginkgetin及其在先锋翻译产品（PTPS）生产阶段的水溶性和无毒衍生物IP2 ACT。我们表明，IP2在体外增加了PTP衍生的抗原表现，并损害体内肿瘤的生长。IP2作用是持久的，并且取决于针对TA的CD8 + T细胞响应。我们观察到，在用IP2处理后，对MCA205纤维肉瘤表面的MHC-I分子显示的抗原库进行了修饰。特别是，IP2增强了肿瘤抑制剂nisadary的外显子衍生表位的表现。IP2的组合具有靶向Nischarin衍生的表位的肽疫苗在体内表现出协同的抗肿瘤作用。这些发现将剪接体确定为开发基于表位的免疫疗法的可药物目标。
通过RBM39降解靶向剪接体会导致高风险神经母细胞瘤模型的出色响应
异常的替代前MRNA剪接在MYC驱动的癌症中起关键作用，因此可能代表了治疗性脆弱性。在这里，我们表明神经母细胞瘤是一种以剪接失调和剪接依赖性为特征的MYC驱动的癌症，需要剪接因子RBM39才能存活。indisulam是一种“分子胶”，其选择性地将RBM39募集到CRL4-DCAF15 E3 E3泛素连接酶以用于蛋白酶体降解，对神经母细胞瘤具有高效的有效性，导致在多种高风险疾病模型中导致无效的无毒性毒性，导致显着反应。遗传耗竭或Indisulam介导的RBM39降解可引起明显的全基因组剪接异常和细胞死亡。从机械上讲，DCAF15对RBM39和高级表达的依赖性决定了神经母细胞瘤对indisulam的精致灵敏度。我们的数据表明，通过精确抑制神经母细胞瘤的脆弱性RBM39来靶向失调的剪接体是一种有效的治疗策略。
U2AF26和U2AF35中的锌指域具有不同的功能，包括控制翻译中的作用
抽象最近的工作与剪接体组件U2AF35的两个锌指（ZnF）的点突变与恶性转化有关。然而，令人惊讶的是，对U2AF35 ZNF域的功能知之甚少。在这里，我们分析了哺乳动物U2AF35的ZNF域及其旁系同源物U2AF26的关键功能。两个ZNF都是剪接调节所必需的，而仅ZNF2控制蛋白质稳定性，并有助于与U2AF65的相互作用。这些特征在缺乏ZnF2的U2AF26的自然存在的剪接变体中得到了证实，该变体在激活原代小鼠T细胞时强烈诱导并局部位于细胞质中。在模型T细胞系中使用Ribo-Seq我们为U2AF26在激活基因表达中的细胞质步骤中的作用提供了证据，尤其是翻译。一致地，MS2绑定测定法表明，当定位于模型mRNA的5 rtr时，细胞质U2AF26/35增加了翻译。该法规部分取决于Znf1，因此在核心剪接因子，ZNF域和翻译调节之间提供了联系。总的来说，我们的工作揭示了U2AF26/35及其ZNF领域的意外功能，从而有助于更好地理解其在哺乳动物细胞中的作用和调节。
通过碱基编辑环化外显子的反向剪接位点敲除环状RNA
引言与连接上游 5′ 剪接位点 (ss) 和下游 3′ ss 的经典剪接不同，反向剪接将下游 5′ 反向剪接位点 (bss) 与上游 3′ bss 连接，产生共价闭合的环状 RNA (circRNA) [1-7]。尽管反向剪接的加工方式不利，但它由与经典剪接相同的剪接体机制催化 [8-10]，表明它们之间存在直接竞争 [11]。此外，反向剪接也受顺式元件和反式因子的严格调控 [10,12-16]，导致 circRNA 在所检测的广泛细胞系、组织和物种中呈现时空表达 [17-25]。越来越多的证据表明，circRNA 表达失调与人类疾病有关，如癌症 [ 26 – 29 ]、系统性红斑狼疮 [ 30 ] 和神经元变性 [ 31 , 32 ]，表明它们在生理和病理条件下都发挥着潜在作用 [ 1 , 2 , 5 ]。从机制上讲，大多数 circRNA 位于细胞质中，有些被发现充当 miRNA 或蛋白质的诱饵 [ 12 , 15 , 19 , 22 , 30 , 32 , 33 ]。尽管如此，大多数 circRNA 的生物学意义仍未被充分探索，部分原因是其功能研究方法有限，例如 DNA 水平上的 circRNA 敲除 (KO)。例如，CRISPR/Cas9 基因组编辑去除了
烟酰胺单核苷酸（NMN）在2型糖尿病中通过脂肪组织中的意外作用，而不是通过线粒体生物发生
摘要：烟酰胺单核苷酸（NMN）已成为针对年龄相关疾病（包括2型糖尿病）的有希望的治疗干预措施。在这项研究中，我们证实了NMN治疗对葡萄糖摄取的先前观察到的影响，并研究了其在各种组织和细胞系中的基本机制。通过迄今为止最全面的蛋白质组学分析，我们发现了一系列新型器官特异性作用，负责通过IPGTT：脂肪组织生长来测量的葡萄糖摄取（通过增加蛋白质合成，降解和MTORPORPRIFTIAL SIGNAMENTION提高）。值得注意的是，我们观察到了热UCP1的上调，促进了肌间脂肪组织中的葡萄糖转化为热量，同时显示出对肌肉和大脑线粒体生物发生的令人惊讶的抑制作用。此外，肝脏和肌肉细胞表现出独特的反应，其特征是剪接体下调和同时上调伴侣，蛋白酶体和核糖体，从而导致轻度受损和能量感知的蛋白质合成机制。此外，我们的发现揭示了大脑中明显的代谢重新布线。这涉及增加酮体的产生，线粒体Oxphos和TCA循环成分的下调以及诱导众所周知的禁食相关作用。共同阐明了NMN作用的多方面性质，突出了其特异性效应及其在改善葡萄糖摄取中的作用。这些发现加深了我们对NMN治疗潜力的理解，并为管理代谢疾病的新策略铺平了道路。
基因共表达网络分析为小麦对白粉病胁迫的动态响应提供了新的见解
摘要。白粉病（Blumeria graminis f. sp. Tritici，（Bgt））是一种世界范围内重要的小麦（Triticum aestivum）真菌叶面病害，造成严重的产量损失。因此，开发抗性基因和解剖抗性机制将有利于小麦育种。Bgt 抗性基因 PmAS846 被转移到来自 Triticum dicoccoides 的六倍体小麦品系 N9134 中，它仍然是最有效的抗性基因之一。在这里，通过 RNA 测序，我们与模拟感染植物相比，在小麦 -Bgt 相互作用中使用成对比较和加权基因共表达网络分析鉴定了三个共表达的基因模块。应激特异性模块的中心基因显著富集在剪接体、吞噬体、mRNA 监视途径、内质网中的蛋白质加工和内吞作用中。选取位于5BL染色体上的诱导模块基因构建蛋白质相互作用网络，预测其中关键的枢纽节点蛋白包括Hsp70、DEAD/DEAH盒RNA解旋酶PRH75、延长因子EF-2、细胞分裂周期5、ARF鸟嘌呤核苷酸交换因子GNOM-like、蛋白磷酸酶2C 70蛋白，并与RLP37、RPP13、RPS2类似物等多个抗病蛋白发生相互作用。基因本体富集结果表明，小麦在Bgt胁迫下可以通过mRNA转录机制激活结合功能基因。其中，GNOM-like、PP2C isoform X1和跨膜9超家族成员9被定位到距离为4.8 Mb的PmAS846基因片段上。该研究为深入理解抗病机制及克隆抗病基因PmAS846奠定了基础。
MUSICiAn：通过无控制突变谱分析对参与 DNA 修复的基因进行全基因组识别
动机：了解 DNA 双链断裂 (DSB) 修复所涉及的因素对于开发靶向抗癌疗法至关重要，但许多基因的作用仍不清楚。最近的研究表明，某些基因的扰动可以改变 DSB 修复后留下的序列特异性突变的分布。这表明全基因组筛选可以通过识别基因来揭示新的 DSB 修复因子，这些基因的扰动会导致在给定 DSB 位点观察到的突变分布谱与野生型有显著偏差。然而，为全基因组扰动筛选设计适当的对照可能具有挑战性。我们探索了这样一种想法，即全基因组筛选可能允许我们放弃使用传统的非靶向对照，方法是将分析重新定义为异常值检测问题，假设大多数基因对 DSB 修复的影响最小。结果：我们提出了 MUSICiAn（突变特征目录分析），这是一种组合数据分析方法，通过测量所有光谱分布与集中趋势的偏差，对没有对照的基因扰动特定突变谱进行排序。我们表明 MUSICiAn 可以有效估计现有 Repair-seq 数据集的伪对照，筛选 476 个基因和 60 个非靶向对照。我们进一步将 MUSICiAn 应用于全基因组数据集，该数据集分析了 CRISPR-Cas9 在三个靶位点诱导的突变结果，这些突变发生在细胞中，每个细胞的个体扰动为 18,406 个基因。MUSICiAn 成功恢复了已知基因，突出了剪接体在 DSB 修复中不太受重视的作用，并揭示了进一步研究的候选基因。可用：github.com/joanagoncalveslab/MUSICiAn。
原创文章 通过详细的生物信息学和分子实验方法揭示骨质疏松症的未知新特征
摘要：背景：骨质疏松症 (OP) 是一种影响全球老年人的常见骨病。确定可靠的诊断标记对于 OP 的临床管理至关重要。方法：利用 GEO 数据库 (GSE35959)，我们获取了 OP 和正常样本的表达谱。通过 STRING、GEO2R 和 Cytoscape 确定差异表达基因 (DEG) 和中心基因。使用 miRTarBase、miRDB 和 MiRcode 数据库构建竞争内源 RNA (ceRNA) 网络。通过 DAVID 进行基因本体论 (GO) 和 KEGG 通路富集分析。验证涉及来自巴基斯坦人群的临床 OP 样本，使用实时定量聚合酶链反应 (RT-qPCR) 评估中心基因表达。结果：在 GSE35959 中，OP 和正常样本之间共鉴定出 2124 个差异表达基因 (DEG)。这些 DEG 中选定的枢纽基因是剪接因子 3a 亚基 1 (SF3A1)、Ataxin 2 样 (ATXN2L)、热休克蛋白 90 Beta 家族成员 1 (HSP90B1)、分化簇 74 (CD74)、DExH-Box 解旋酶 29 (DHX29)、ALG5 多萜醇磷酸 β-葡萄糖基转移酶 (ALG5)、NudC 结构域含 2 (NUDCD2) 和 Ras 相关蛋白 Rab-2A (RAB2A)。在巴基斯坦 OP 患者中对这些基因的表达验证显示，在 OP 患者中，SF3A1、ATXN2L 和 CD74 显着上调，而 HSP90B1、DHX29、ALG5、NUDCD2 和 RAB2A 显着 (P <0.05) 下调。受试者工作特征（ROC）分析显示这些枢纽基因对OP的诊断准确率较高。枢纽基因的ceRNA网络分析揭示了一些重要的枢纽基因调控miRNA和lncRNA。通过KEGG分析发现，枢纽基因在N-糖生物合成、甲状腺激素合成、IL-17信号通路、前列腺癌、AMPK信号通路、剪接体、雌激素信号通路、流体剪切应力和动脉粥样硬化等通路中富集。结论：本研究鉴定出的8个枢纽基因可以可靠地区分OP患者和正常个体，这可能为OP的诊断研究提供新的思路。
发现BH-30236：一种新型的大环抑制剂靶向癌症中的替代剪接
证明与Venetoclax BH-30236有效抑制了FLT3-ITD和抗性突变BH-30236在癌症异常剪接中有效调节的异差替代剪接是一种新的认识的癌症的标志，在癌症中发挥了重要的作用，在癌症中起着重要的作用，在癌症中发挥了重要作用，并在癌症中起着至关重要的作用。增殖，凋亡减少，迁移和转移潜力增强以及诱导免疫监测的逃避。丝氨酸和精氨酸富含的剪接因子（SRSF）是调节本构和替代剪接的RNA结合蛋白（RBP）。SRSF通常在癌症中突变或过表达，从而导致剪接模式的广泛改变。CDC样激酶（CLK）家族和双特异性酪氨酸调节激酶（DYRK）磷酸化SRSFS，影响剪接体机械，外显子识别和拼接的组装。因此，靶向clk/dyrk激酶可以调节癌症特异性剪接同工型，为新的治疗干预措施开辟了途径。BH-30236被设计为一种新型口服生物利用，ATP竞争力的，巨环的CLK，IC 50 s的0.134、0.165和0.446 nm的CLK1，CLK2和CLK4分别在酶激酶分析中，分别为0.134、0.165和0.446 nm。在临床相关的浓度下，BH-30236也抑制了DyRK1A/1B/2，是Moloney Moirone鼠白血病病毒激酶3（PIM3）和FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）的前病毒插入部位，具有0.110，0.110，0.148，0.148，0.562，0.562，0.248 nm，IC 50 s的IC 50 s。此外，BH-30236还用0.16 nm的IC 50抑制了FLT3磷酸化。在癌细胞中，BH-30236损害了SRSFS，TAU和4EBP1的磷酸化，CLK，DYRK和PIM激酶的直接下游底物分别为40-60，〜50和〜80 nm。总体而言，BH-30236主要通过诱导跳过的外显子来调节替代剪接，以支持抗肿瘤同工型，从而在癌细胞系和体内功效研究中导致癌细胞死亡和抑制癌细胞死亡和生长抑制。例如，BH-30236在FLT3-ITD阳性MV-4-11细胞中用IC 50的IC 50抑制细胞增殖，即使在MV-4-11肿瘤模型中也完全抑制了MV-4-11肿瘤模型的完全肿瘤消退，即使停止了剂量30天。在MV-4-11细胞中，BH-30236增加了促凋亡同工型BCL-XS，BCL2，MCL1和AML干细胞标记CD33和CD123的RNA表达下调。此外，BH-30236还表现出了良好的人类Adme和临床前的安全概况。总体而言，临床前研究最大程度地支持了这种新型多次峰酶CLK抑制剂BH-30236在血液恶性肿瘤和实体瘤中的临床应用，作为单一药物或与其他疗法结合使用。
情节扭曲：当RNA证据挑战我们对DNA结果的期望时，Alexandra Richardson，MS； Terra Brannan，博士； Colin Young博士； Marcy Richa
情节扭曲：当RNA证据挑战我们对DNA结果的期望时，Alexandra Richardson，MS； Terra Brannan，博士； Colin Young博士； Marcy Richardson博士； Carrie Horton，MS-CGC； Heather Zimmermann，博士背景：配对的DNA和RNA测试（DGT-RGT）通过检测位于标准的下一代序列（NGS）捕获以外的剪接变体和提供变体分类中的证据范围来提高DNA结果的准确性。DGT-RGT的另一个好处是识别导致意外或非常规剪接事件的变体。在这里，我们提出了一个变异级别的病例系列，该病例序列突出了通过DGT-RGT在一个临床诊断实验室中鉴定出的意外RNA发现。变体呈现：变体1-NF1 C.888+2T> C会影响剪接供体部位内的规范位置，从而根据当前ACMG指南将其分类为病原（LP）。最近的研究表明，+2位置的T> c取代能够在某些基因组环境中产生野生型转录本。DGT-RGT并未确定与该变体相关的明显异常剪接，这与载体中缺乏神经纤维瘤病一致。变体2- BRIP1 c.727a> g（p.i243v）是中期错义变化，在硅剪接站点中，该算法预测了创建强大的de从头供体站点。RNA研究证实了这种新型供体部位的使用，但出乎意料地表明，外显子内的现有隐性受体位点同时被激活，从而有效地在外显子内产生了伪内龙。在计算机剪接算法中预测了新型U2受体位点的创建。变体3＆4 NF1 C.5750-184_5750-178 duptttcttc和atm c.3480g> t（p.v1160v）分别是内含子和同义中的中性和同义性中性变化。RNA测试确定了使用远处的隐性受体部位引起的异常转录本。这两个变体都会增加神秘受体上游隐秘的多吡啶氨酸段中的嘧啶含量。多嘧啶界是受体剪接位点识别中的重要组成部分，但据我们所知，尚未据报道隐性多吡啶氨酸裂纹激活作为异常剪接的机制。变体5＆6 -BRCA2 [C.6816_6841+1534DEL1560; c.6762delt]和APC c.1042c> t（p.R3248*）预计由于过早终止密码子（PTC）而导致无义介导的衰减（NMD），因此根据ACMG指南将其归类为致病性。然而，RNA测试表明，这些变体引起了框架内的剪接事件，从而去除了PTC，这一发现与载体中相关的基因 - 疾病表型不存在一致。变体7- lztr1 c.2232g> a（p.a744a）是一种高频同义词，位于内含子的下游，它通过毫无常见的U12剪接体剪接。RNA测试表明，新型U2受体位点经常与现有的上游，隐秘的U2供体站点一起使用，但仅在某些个体中。其他具有低级异常剪接的概率对于弱化隐秘的U2供体部位的常见多态性是纯合的。结论：据我们所知，这是影响内含子的U2/U12-身份的单个核苷酸变化的第一个例子，它也例证了转录组中的个体变异性。