XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System发现靶标
药物发现靶标选择和可追溯性的实验和计算机模拟方法。药物研究学会会议的精彩内容。伦敦 – 2022 年 3 月 21 日
半胱氨酸靶向具有许多优势，因为半胱氨酸具有高度亲核性，有许多兼容的亲电试剂，并且 Cys → Ser 突变研究可以确认结合反应特异性。此外，它们可以具有较长的药效学持续时间、增强的选择性并能够实现特定的占用生物标志物方法 (1, 2)。然而，不利的一面是，高亲核性会阻碍微环境敏感探针的开发，大多数蛋白质结合位点不含有 Cys，而 Cys → Ser 突变会导致耐药性（例如 BTK、EGFR）。因此，需要开发与半胱氨酸以外的残基反应的替代亲电弹头。磺酰氟 (SuFEx) 被偶然发现与蛋白质结合位点中的多种氨基酸残基发生反应（图 1）（3-5）。
预测和验证循环G四链体作为结直肠癌的新生物标志物
对G4二级结构的分析表明，内源性G4基因组景观受到严格调节，只有700,000多个人类序列中，只有1-2％能够在体外生物物理折叠成G4结构（4）。据报道，G4S在癌细胞中的患病率增加（5），并且特别与患者衍生的侵袭性乳腺癌组织中高度表达和扩增的基因有关（6）。多个证据表明，与正常细胞相比，G4在癌细胞中检测到较高的G4量在癌症的生长和进展中起作用（7,8），这使得G4成为引人入胜的药物发现靶标（7,9）。G4似乎与癌症相关基因有关联，因为与正常细胞相比，在癌细胞中检测到更大的G4。实时跟踪G4，直接了解其生物学作用是一个新的基本生物学领域，并且可能为诊断和治疗癌症等疾病（10）开辟了新的途径（10）。此外，G4结构可以用作新的预后生物标志物和有效的治疗靶点
针对G蛋白偶联受体的状态特异性肽设计
g蛋白偶联受体（GPCR）在各种生理过程中起关键作用，并成为7个关键靶标的药物发现靶标。肽是针对8种GPCR的特别引人注目的治疗剂，因为它们经常表现出优异的亲和力，选择性和效力。然而，GPCR的动态构象状态深刻影响其与配体的相互作用10，强调了对肽设计中特定国家特定策略的需求。为了解决这个问题，11我们开发了针对GPCR的有效状态特异性肽设计框架。此方法12包括对GPCR状态转变机制的分析和特殊优化的肽结构13 GPCR，Helixfold-Multistate的预测模型，从而使我们能够评估14个设计肽的状态特异性分数。在最近的GPCR肽PDB上，HelixFold-Multistate不仅保持GPCR 15活性状态，类似于Alphafold-Multistate，而且还表现出高相互作用预测能力16与Alphafold-Multimer在Dockq和IRMS方面相当。对CXCR4肽亲和力的实验17数据表明，其置信度得分比Alphafold-Multistate的18个具有更高的相关性和筛选能力。通过采用这种设计方法，我们成功地鉴定了生长激素促促促素受体（GHSR）和Apelin受体20（APJ）的激动剂19和拮抗剂肽，分别表现出低于100 nm和10 nm的EC50值。尽管拮抗剂21肽面临挑战，但我们的方法还鉴定了GHSR和APJ的抑制剂，其IC50值分别为3.3 µm和22 20.3 µm。23 div>