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糖尿病患者玻璃体内抗血管内皮生长因子治疗的心血管结局：现实世界中的数据分析
1个心脏病学系，阿尔堡大学医院，霍布罗夫18-22，DK-9000 AALBORG，丹麦； 2心血管部门，国王学院医院NHS基金会信托基金会，英国伦敦； 3英国伦敦伦敦国王学院，英国心脏基金会研究中心心血管和代谢医学与科学学院；美国北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学医学中心心脏电学生理学4部分； 5纽约州格伦·奥克斯（Glen Oaks）诺斯韦尔健康（Northwell Health）的扎克山区医院精神病学系； 6位于美国纽约州汉普斯特德的Hofstra/Northwell的唐纳德和芭芭拉·扎克医学院精神病学和分子医学系； 7美国纽约州新海德公园的诺斯韦尔健康研究所精神神经科学中心； 8德国柏林柏林Charité大学的儿童和青少年精神病学系； 9 DZPG，德国心理健康中心，合作伙伴网站，柏林，柏林，德国；加拿大安大略省渥太华大学精神病学系10； 11饮食失调治疗的区域中心和轨道：尚普兰第一集精神病计划，心理健康部，加拿大安大略省渥太华医院； 12渥太华医院研究所（OHRI），临床流行病学计划，加拿大安大略省渥太华大学； 13丹麦奥尔堡市奥尔堡大学临床医学系；和丹麦奥尔堡奥尔堡大学医院的14个精神病学
剪接修饰药物的特异性、协同作用及机制
标题：剪接修饰药物的特异性、协同作用和机制作者：Yuma Ishigami 1,*、Mandy S. Wong 1,†,*、Carlos Martí-Gómez 1、Andalus Ayaz 1、Mahdi Kooshkbaghi 1、Sonya Hanson 2、David M. McCandlish 1、Adrian R. Krainer 1,‡、Justin B. Kinney 1,‡。附属机构：1. 冷泉港实验室，纽约州冷泉港，邮编 11724，美国。2. Flatiron 研究所，纽约州纽约，邮编 10010，美国。注：* 同等贡献。† 现地址：Beam Therapeutics，马萨诸塞州剑桥，邮编 02142，美国。 ‡ 通讯：krainer@cshl.edu (ARK)、jkinney@cshl.edu (JBK)。摘要：针对前 mRNA 剪接的药物具有巨大的治疗潜力，但对这些药物作用机制的定量理解有限。在这里，我们介绍了一个生物物理建模框架，可以定量描述剪接修饰药物的序列特异性和浓度依赖性行为。使用大规模并行剪接分析、RNA 测序实验和精确剂量反应曲线，我们将该框架应用于两种用于治疗脊髓性肌萎缩症的小分子药物 risdiplam 和 branaplam。结果定量地确定了 risdiplam 和 branaplam 对 5' 剪接位点序列的特异性，表明 branaplam 通过两种不同的相互作用模式识别 5' 剪接位点，并反驳了 risdiplam 在 SMN2 外显子 7 处活性的现行双位点假说。结果还更普遍地表明，单药协同作用和多药协同作用在促进外显子插入的小分子药物和反义寡核苷酸药物中广泛存在。因此，我们的生物物理建模方法阐明了现有剪接修饰治疗的机制，并为合理开发新疗法提供了定量基础。简介 替代性前 mRNA 剪接已成为药物开发的主要焦点 1-11。美国食品药品管理局批准的首个剪接校正药物是 nusinersen (又名 Spinraza™)，它是一种反义寡核苷酸 (ASO)，用于治疗脊髓性肌萎缩症 (SMA) 12–14。Nusinersen 通过结合 SMN2 前 mRNA 内含子 7 中的互补位点发挥作用，从而阻断剪接抑制剂 hnRNPA1/A2 的 RNA 结合，促进 SMN2 外显子 7 的包含，并挽救全长 SMN 蛋白表达。由于 nusinersen 分子较大且带负电荷，因此无法有效穿过血脑屏障，而是通过鞘内输送到脑脊液 14。小分子药物 risdiplam (又名 Evrysdi™ 或 RG7916；图 1A) 也被批准用于治疗 SMA 15–17。与 nusinersen 一样，risdiplam 可挽救 SMN2 外显子 7 的插入。与 nusinersen 不同，risdiplam 能够穿过血脑屏障，可以口服。结构数据显示，risdiplam 可结合并稳定由 5' 剪接位点 (5'ss) RNA 和 U1 snRNP 在特定 5'ss 序列处形成的复合物 18,19 。不过，RNA 序列编程 risdiplam 活性的定量方式尚未确定。使问题复杂化的是，两项研究表明 risdiplam 通过与外显子 7 内的第二个 RNA 位点结合进一步刺激 SMN2 外显子 7 的包含 18,20 ，并且该第二个 RNA 结合位点的存在显着增加了 risdiplam 对 SMN2 外显子 7 相对于人类转录组中所有其他 5'ss 的特异性。这种双位点假说已成为 risdiplam 药理特异性的主流解释 1,19,21–50 。然而，risdiplam 识别该第二个 RNA 位点的机制仍不清楚，该第二个 RNA 位点对 risdiplam 激活 SMN2 外显子 7 的定量影响也不清楚。第二种小分子药物 branaplam (又名 NVS-SM1 或 LMI070；图 1B) 也通过将 U1/5'ss 复合物靶向特定的 5'ss 序列来促进 SMN2 外显子 7 的包含 18,51,52。Branaplam 最初是为治疗 SMA 而开发的，但似乎比 risdiplam 具有更多的脱靶效应 18,21，因此不再用于此适应症 53。根据 risdiplam 的双位点假说，有人提出，相对于 risdiplam，branaplam 的脱靶行为增加至少部分是由于 branaplam 不与 SMN2 外显子 7 内的第二个位点结合 18。幸运的是，branaplam 的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的毒性伪外显子。因此，branaplam 被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57。 branaplam 的另一个脱靶位点，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也
全基因组DNA甲基化分析在遗传尚未解决的发育和癫痫性脑病中的诊断实用性以及CHD2发作的细化
保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。（未经同行评审证明）是作者/资助者，他已授予Medrxiv的许可证，以永久显示预印本。该预印本版的版权持有人于2023年10月13日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.10.11.11.23296741 doi：medrxiv preprint
博士的标题论文
在ADS 4时期的Brane上首次检查，提供了证据表明这些量子效应增强了弱宇宙审查制度，从而增强了黑洞地平线的稳定性。随后，考虑了在不同位置的叠加中由点状源产生的时空几何形状。表明，量子校正是由位置不确定性引起的，对常规的Schwarzschild奇异性进行了切除，并在非词性黑洞和可遍历的虫洞之间产生常规的几何形状。此外，构建了一类广泛的De-Sitter核非核黑洞模型，该模型由各向异性流体采购，该模型被认为可以编码量子 - 重力校正。表明这些解决方案具有几个有趣的特征：存在额外的且可能是超级普兰克的“量子”头发，一种常规的极端黑洞状态和热力学相过渡，偏爱带有超级普兰克头发的黑洞。随后使用常规黑洞保留这些特征的二维模型来解决信息损失问题：检查了半经典级别的蒸发过程，包括反应效应。发现辐射纠缠
2。扩散的机制和来源
1芬兰气象学院，芬兰赫尔辛基，2，纽约州奥尔巴尼市的大学，美国奥尔巴尼，美国，3气候和全球动力学实验室，NSF国家大气研究中心，美国科罗拉多州博尔德市，美国，4莱比锡学院，莱比锡大学，莱比锡大学，莱皮西格大学，莱皮西格大学，读者。气候科学，苏黎世，苏黎世，瑞士，7个国家海洋与大气管理局（NOAA）化学科学实验室，美国科罗拉多州博尔德，瑞士洛桑大学8号，洛桑，洛桑大学，9迪斯特斯·deutscheszentrumfürluft -luft -luft -und und undraumfahrt（drling）美国科罗拉多州科罗拉多大学的环境科学研究所，美国科罗拉多州科罗拉多大学，国家海洋与大气管理局11号（NOAA）物理科学实验室，美国科罗拉多州博尔德，麦克斯 - 普兰克 - 普兰克斯蒂特·弗朗克·弗朗克·库洛洛洛洛尼学会12号
听证通知及程序令第 1 号
2022 年 2 月 24 日，Hydro One 根据《1998 年安大略能源委员会法》第 78 条向安大略能源委员会 (OEB) 提交了一份会计命令申请，以建立一个子账户，用于多伦多水电系统有限公司 (Toronto Hydro) 向 Hydro One 支付的资本贡献的延期。Hydro One 表示，Toronto Hydro 已要求将多伦多 Hydro 与科普兰市政输电站连接项目相关的部分资本贡献 (估计约为 910 万美元) 延期五年支付给 Hydro One，这是《输电系统法规》第 6.3.19 条允许的。Hydro One 表示，该子账户将跟踪和记录与科普兰市政输电站连接项目相关的多伦多 Hydro 资本贡献的延期收款五年。该子账户还将跟踪 OEB 批准的在建工程利率与 Hydro One 的 OEB 批准的加权平均资本成本之间的未偿资本贡献余额的利息支付差额。
Kaplan（新加坡） - 程序进气日期和费用2025
1名学生可以在8个月而不是11个月内完成该计划，但要满足计划和入境要求。2该程序可以在16 - 24个月内完成，而不是28 - 36个月。具有理工文凭的申请人最多可免除12个单位，并且可以进入该计划的第二年。拥有默多克大学认可的卡普兰文凭或私人文凭的申请人可以免除8个单位，还可以进入该计划的第二年。
JHEP01（2025）122
摘要：我们为证明弱宇宙审查制度猜想的量子版本而制定并迈出了两个大步。我们首先证明了“密码审查制度”：一个定理表明，当全息CFT的时间演化操作员在某些代码子空间上大约是伪数（或HAAR随机）时，相应的散装dual中必须有事件范围。此结果提供了一种一般条件，可以保证（在有限的时间）事件地平线形成，对全局时空结构的假设最少。我们的定理依赖于近期量子学习的扩展，而无需定理，并使用伪和测量浓度的新技术证明。将此结果应用于宇宙审查制度，我们将奇异性分开为古典，半普兰克和普朗克类型。我们说明经典和半普兰克奇异性与大约伪CFT时间演变兼容。因此，如果这种奇异性确实是伪造的，则通过加密审查制度，在没有事件范围的情况下它们就不可能存在。该结果提供了足够的条件，可以保证量子混乱和热化的精确全息结果（其一般适用性依赖于地平线的典型性）不会因ADS/CFT中的裸奇异性形成而无效。
