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World File Search System废话
鉴定了改变肿瘤免疫景观的废话介导的衰减抑制剂
图1：LY3023414是一个能够增加NMD靶标转录的小分子。a）用于鉴定NMD抑制剂的HTS示意图。突变转录本在卡通中以较小的长度表示，仅出于说明目的。b）突变RNA相对于野生型读取的读数是HTS的前8个命中。虚线表示被视为命中所需的最小分数（> DMSO控制高于5标准偏差）。全屏结果如图S4所示。c）靶向的RNA测序结果，在10 µm下用HTS的8个最佳命中处理的等源性RPTEC敲除克隆的靶向结果。虚线表示相对的RNA表达水平为1，等于DMSO处理的井的相对RNA表达水平。仅在图S8中显示了未在任何线上验证的Ceritinib的数据。RPE TP53 224上的TP53 Western blot，其中包含纯合TP53突变，使用了在RPTEC等源性线中验证的四个命中化合物。e）用两个NMD抑制剂铅候选物处理后全长TP53α和同工型TP53β的Western印迹分析。tp53β（已知由NMD控制的表达）以及突变体TP53由LY3023414诱导，而全长诱导。请注意，RPE TP53 223是一种杂合基因敲除克隆，一个近乎野生型等位基因，而RPTEC TP53 588包含一个纯合TP53诱导突变。f）QPCR显示LY3023414治疗导致RPE1和RPTEC的母细胞系中NMD受控的TP53，TP53β的NMD控制替代转录物的表达增加。由学生的t检验确定的重要性。除非指示其他细胞暴露于5 µm的测试化合物16小时。
VIII B结构域中F8废话变体的翻译读取有助于残留表达，抑制剂关联
在血友病A，F8废话的变体中，尤其是影响大因子VIII（FVIII）B结构域的，这对于凝结活性是不可接受的，与替代治疗相关的抗FVIII抑制性抗体显示出较低的关联，因此从多个国际数据库中检索。 由于无效的遗传条件有利于抑制剂的发展，因此我们认为对过早终止密码子（PTC）的翻译读取可能会通过插入氨基酸亚群来产生全长蛋白来促进免疫耐受性。 为了定量评估体外的读出输出，我们开发了一种非常敏感的基于荧光素酶的系统，以检测来自F8废话变体的宽面板（n = 45; 〜60％患有PTC）的宽面板（n = 45; 〜60％患者）的全长FVIII合成。 与抑制剂相关的PTC比抑制剂相关PTC的 PTC显示出更高的读取驱动表达水平，PTC是一种新的观察。 尤其是，比其他域中的变体（n = 25）检测到B域变体（n = 20）的水平更高。 对来自六名血友病A的血浆PTC患者的血浆研究，通过表达相应的胡说八道和读取的错义变体的表达，始终显示B域变体的FVIII水平较高。 在高度代表的PTC中发现了一个B域PTC（ARG814*），而与抑制剂无关，而与抑制剂病例的最低比例相关（57个中的4个）。 这些对血友病A分子遗传学的原始见解，尤其是与疾病治疗相关的基因型 - 表型关系，表明B域特征有利于PTC读取输出。，这对于凝结活性是不可接受的，与替代治疗相关的抗FVIII抑制性抗体显示出较低的关联，因此从多个国际数据库中检索。由于无效的遗传条件有利于抑制剂的发展，因此我们认为对过早终止密码子（PTC）的翻译读取可能会通过插入氨基酸亚群来产生全长蛋白来促进免疫耐受性。为了定量评估体外的读出输出，我们开发了一种非常敏感的基于荧光素酶的系统，以检测来自F8废话变体的宽面板（n = 45; 〜60％患有PTC）的宽面板（n = 45; 〜60％患者）的全长FVIII合成。PTC显示出更高的读取驱动表达水平，PTC是一种新的观察。尤其是，比其他域中的变体（n = 25）检测到B域变体（n = 20）的水平更高。对来自六名血友病A的血浆PTC患者的血浆研究，通过表达相应的胡说八道和读取的错义变体的表达，始终显示B域变体的FVIII水平较高。在高度代表的PTC中发现了一个B域PTC（ARG814*），而与抑制剂无关，而与抑制剂病例的最低比例相关（57个中的4个）。这些对血友病A分子遗传学的原始见解，尤其是与疾病治疗相关的基因型 - 表型关系，表明B域特征有利于PTC读取输出。这提供了有助于差异PTC相关抑制剂的潜在分子机制，对F8废话变体的新型，基于实验的基于实验的分类具有转移意义。
