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![新型Imidazo [2,1-B]恶唑衍生物抑制上皮细胞转化和三重阴性乳腺癌肿瘤发生](/simg/8\8cb41599534813df43fef0fecba9a9d026b41d93.webp)
新型Imidazo [2,1-B]恶唑衍生物抑制上皮细胞转化和三重阴性乳腺癌肿瘤发生
摘要。背景/目标：进行了这项研究，以评估面板下一代测序（NGS）的临床实用性，并研究遗传改变的频谱及其在神经母细胞瘤中的临床意义。患者和方法：来自41例神经母细胞瘤病例的福尔马林固定的，被填充的档案样品用于靶向测序。结果：总共确定了145个体细胞突变，包括51个同义词，86个错义，3个废话，2个Frameshift删除，2个剪接位点和1个框内缺失突变。最常见的突变基因是碱（9个错义突变）。公共拷贝数变化（CNV）在2p24.2处放大，并在11q22.3和1p36.21处删除。ALK突变在4S或4S的患者中更常见（0％vs. 33.3％，P = 0.017）。在27例高风险疾病患者中，5-
everyday-practical-electronics-1992-12.pdf
DLTX/DUIX 导轨控制开关远程控制您家或花园中的任何东西、室外灯、警报器、寻呼系统等。系统由一个带数字编码器的小型 VHF 发射器和带解码器和继电器输出的接收器单元组成，瞬时或交替，两个板上的 8 路 dil 开关设置您自己独特的安全代码。TX 尺寸 45mm x 45mm。RX 尺寸 35mm x 90mm。两者均为 9V 操作。范围可达 200m。完整系统（2 套）£50.95 单个发射器 DLTX £19.95 单个接收器 DLRX £37.95 MIX -1 HI -Fl Micro 从技术上讲不是监控设备，但是一个好主意！连接到 Hi-Fi、磁带或 CD 的耳机输出，并将 Hi-Fi 品质传输到附近的收音机。在家里、花园、浴室或车库的任何地方聆听您喜爱的音乐，您不必忍受 DJ 的选择和无聊的废话。尺寸 27mm x 60mm 9V 操作。250m 范围 £20.95
大脑钙化和PCDH12变体
最近在亲戚家族中报道了一种纯合废话PCDH12变体，该杂志中受影响的儿童患有先天性小头畸形，癫痫病和严重的全球发育障碍。1胎儿MRI和USG在中脑 - 高层丘脑 - 光学区域和过度教育性perithalamic Foci中显示出发育不良的伸长肿块。PCDH12概述了一种与膜物理稳定性，粘附和脉管系统维持相关的原粘蛋白，并最近被指出为原发性家族性脑钙化（PFBC）的候选基因。pFBC的特征是在没有次要原因的情况下，存在主要影响基底神经节的钙化。2临床表现包括运动障碍，认知障碍，精神障碍和头痛，在成年期间最常开始。在4个基因中鉴定出多达50％的家族的常染色体显性pfbc的2,3杂合变体在4个基因中鉴定出：SLC20A2，PDGFRB，PDGFB和XPR1。4 - 8我们先前搜索具有类似于PFBC Major
santos_jcf_2022-crispr.pdf
在CFTR基因中已经识别出来，其中8％是非理性变体[2，3]。CFTR基因中第二大最普遍的废话变体是W1282X（C.3846G> A），占全球等位基因的1.2％[2]。W1282X-CFTR变体生成过早的终止密码子（PTC），该密码子（PTC）导致胡说八道介导的衰减（NMD），因此产生了很少或没有全长的CFTR蛋白[3]。在过去的十年中，食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品局（EMA）批准了四种不同的CFTR蛋白模型，以治疗CF的根本原因：一个增强剂（VX-770），这些原因（VX-770）增加了质量膜上的通道开放概率，并对97个不同的变化群和三个不同的变量（VX-809）（Vx-809，VX）（Vx）（Vx）（Vx）（Vx）（Vx）（Vx）（Vx）（Vx）（Vx）（Vx）（Vx）（Vx-880）（Vx）（Vx-880）（Vx）（Vx-8809）， VX-445）改善了最普遍的CF变体F508DEL的蛋白质折叠和效果[4，5]。总共意味着约85％的CF患者有潜在的治疗方法。但是，由于这些药物直接作用于CFTR蛋白，因此它们不适合治疗患有W1282X和其他PTC变体的CF患者。
社论：转移RNA的合成生物学和治疗应用
在所有活细胞中，遗传代码定义了蛋白质编码基因中核酸序列与需要准确生产基因组中所有蛋白质所需的氨基酸序列之间的关系。氨基酰基-TRNA合成酶对转移RNA（TRNA）的氨基酰化是将氨基酸与TRNA守流量将氨基酸物理联系起来的关键步骤，从而决定了密码子与氨基酸的分配。由于它们在蛋白质合成中的核心作用，设计和合成的TRNA作为正交翻译系统的重要组成部分，旨在将非典型甚至不自然的氨基酸掺入细胞和无细胞系统中的蛋白质中。此外，最近的努力使用了正常的野生型或工程性TRNA来纠正引起人类疾病的遗传缺陷。由于11％的遗传遗传疾病是由过早的停止密码子引起的，因此废话抑制剂TRNA对tRNA疗法的应用越来越兴趣。我们认识到，TRNA的合成生物学和治疗应用都将依赖于胡说八道，在某些情况下，错过抑制tRNA，生成新型蛋白质或纠正遗传缺陷。因此，遗传学领域的研究主题具有遗传代码扩展和探索TRNA在合成生物学和医学应用中的应用中的作用的研究。
使用剪接切换反义寡核苷酸的视网膜炎色素炎11的精确治疗方法，以恢复PRPF31的开放阅读框架
摘要：色素性视网膜炎11是一种不可治疗的，主要遗传的视网膜疾病，由MRNA加工因子31 PRPF31中的杂合突变引起。PRPF31的表达水平与受影响家庭的不完全渗透有关；具有较高PRPF31表达的突变载体可以无症状。当前的研究探讨了反义寡核苷酸外显子跳过策略，以治疗由PRPF31外显子12中截断突变引起的RP11，因为它似乎没有编码PRPF31蛋白质功能所必需的任何域。细胞源自携带PRPF31 1205C>的患者，研究了废话突变。由1205C> A编码的PRPF31转录本由于胡说八道介导的mRNA衰变而无法检测到，相对于健康的供体细胞，PRPF31 mRNA降低了46％。反义寡核苷酸诱导的外显子12的跳过，拯救了开放式阅读框，因此在RP11患者成纤维细胞中，prpf31 mRNA上调为1.7倍。PRPF31上调的水平达到了具有相同突变的非探针载体家族成员推断出的预测的表达阈值。这项研究表明，诱导PRPF31同工型的PRPF31表达和核易位能力的保留增加。未来的研究应评估诱导的PRPF31蛋白在视网膜细胞中MRNA剪接上的功能，以验证可依延RP11引起的突变的治疗方法。
CHATGPT 和值得信赖的人工智能
如果这篇文章的标题是诱饵，那么它可能会这样写：“ChatGPT 表示它不能像人一样值得信任。”然而，就像所有诱饵标题一样，这个标题缺乏重要的细微差别。2022 年 12 月，像世界各地无数的研究人员和用户一样，我们与人工智能聊天机器人 ChatGPT 进行了“互动”，该机器人在第一周就风靡全球，用户超过一百万——ChatGPT（Mollman，2022 年）。根据 Scharth 的说法，ChatGPT 之所以如此令人印象深刻，是因为“ChatGPT 可以构建训练数据中知识的复杂而抽象的表示，并利用这些知识来产生输出。这就是为什么它写出相关内容，而不仅仅是说一些语法正确的废话。”（Scharth，2022 年）。人们对这个大型语言模型的反应是怀疑和担忧的混合（Piper，2022 年；Peterson，2022 年；Biddle，2022 年）。就学术界而言，ChatGPT 是否标志着大学论文的终结（Stokel-Walker，2022 年）还有待观察，但随着人工智能的快速发展，也许我们所有人——教师、研究人员、创作者和开发者——可能很快就会感受到李世石在一场令人紧张的围棋比赛中，在他的人工智能对手 AlphaGo 走第 37 步后所面临的生存焦虑（Metz，2016 年；Shead，2017 年）。但是，随着 ChatGPT 的公开发布，人工智能对我们组织社会的方式的影响再次变得清晰起来。它凸显了许多学者和政策制定者近年来一直在争论的问题的重要性：是什么让人工智能值得信赖？在一次引人入胜的“对话”过程中，我们的目标不是拟人化 ChatGPT（Shanahan 2022 年），而是专注于收集有关 ChatGPT 是否基于其自身分析值得信赖的信息，我们还关注了有关值得信赖的人工智能的更大问题。 1
停止共享数据：访问算法、群体学习和下一代 FAIR（联邦人工智能就绪）原则和实践
摘要：机器学习领域的快速发展也带来了一些生存挑战，这些挑战本质上都与“信任”这一广义概念有关。这一广义概念的各个方面包括对任何机器学习过程输出的信任（以及防止黑匣子、幻觉等）。对科学的信任正受到威胁，尤其是现在法学硕士可以产生“好看的废话”，论文工厂的出现是为了应对当前研究环境中不正当的奖励制度。同一枚硬币的另一面是，如果机器学习得不到适当的控制，它也会突破安全和隐私障碍，违反 GDPR 以及其他道德、法律和社会障碍，包括公平性。此外，数据“某处”的存在绝不意味着其实际可重用性。这包括现已确立的 FAIR 原则的四个要素：许多数据即使找到也无法找到，在明确定义的条件下也无法访问，如果访问则无法互操作（第三方和机器无法理解），这导致绝大多数数据和信息无法重复使用，除非违反版权、隐私法规或隐含或明确支撑查询或深度学习算法的基本概念模型。现在，越来越多的数据也将被机器“独立”使用，所有这些挑战都将严重加剧。本次主题演讲将讨论“数据访问”相对于传统的“数据共享”（包含数据下载、传输和失去控制的内涵）如何减轻大多数（如果不是全部）传统“数据共享”的不良副作用。对于联合数据访问，数据应该从另一个意义上或角度来看是公平的，它们应该是“联合的、AI-Ready”的，以便访问算法可以回答与访问控制、同意、格式相关的问题，并且可以读取有关数据本身的丰富（公平）元数据，以确定它们是否“适合用途”和机器可操作（即公平数字对象或机器可操作单元）。“适合用途”的概念远远超出了（但包括）有关方法、质量、误差线等的信息。访问算法的所有操作的“不可变日志记录”至关重要，尤其是在使用“群体学习”中的自学习算法时。足以让我们忙上一阵子了。https://www.nature.com/articles/s41586-021-03583-3
线粒体基因组编辑
目的：这项研究的目的是评估M.15059G>线粒体废话突变对与动脉粥样硬化相关的细胞功能的影响，例如脂性病，炎症反应和线粒体。杂质突变已被提出是线粒体功能障碍的潜在原因，可能会破坏先天免疫反应，并导致与动脉粥样硬化有关的慢性炎症。方法：使用人类单核细胞系THP-1和细胞质杂化细胞系TC-HSMAM1。开发了一种基于CRISPR/CAS9系统的原始方法，并用于消除MT-Cyb基因中携带M.15059G> A突变的线粒体DNA（mtDNA）副本。使用定量聚合酶链反应分析了与胆固醇代谢相关的编码酶的基因的表达水平。使用酶联免疫吸附测定法评估促炎性细胞因子分泌。 使用共聚焦显微镜检测细胞中的线索。 结果：与完整的TC-HSMAM1 CYBRIDS相反，Cas9-TC-HSMAM1细胞在与动脉粥样硬化的低密度脂蛋白孵育后表现出脂肪酸合酶（FASN）基因表达的降低。 发现 TC-HSMAM1 cybrids有缺陷的线粒体，并且无法下调反复脂肪糖刺激后促炎性细胞因子的产生（以建立免疫耐受性）。 去除具有M.15059G>的mtDNA突变导致免疫耐受性的重新建立和正在研究的细胞中线索的激活。促炎性细胞因子分泌。使用共聚焦显微镜检测细胞中的线索。结果：与完整的TC-HSMAM1 CYBRIDS相反，Cas9-TC-HSMAM1细胞在与动脉粥样硬化的低密度脂蛋白孵育后表现出脂肪酸合酶（FASN）基因表达的降低。TC-HSMAM1 cybrids有缺陷的线粒体，并且无法下调反复脂肪糖刺激后促炎性细胞因子的产生（以建立免疫耐受性）。去除具有M.15059G>的mtDNA突变导致免疫耐受性的重新建立和正在研究的细胞中线索的激活。结论：M.15059G>由于单核细胞和巨噬细胞中FASN的上调而导致细胞内脂质的有缺陷，免疫耐受性以及细胞内脂质的代谢受损相关。