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缺氧与肌层浸润性膀胱癌中免疫浸润增加以及抗肿瘤和免疫抑制信号传导有关
摘要：缺氧和抑制性肿瘤微环境 (TME) 都是肌层浸润性膀胱癌 (MIBC) 的独立负面预后因素，会导致治疗耐药性。缺氧已被证明可通过募集抑制抗肿瘤 T 细胞反应的髓样细胞来诱导免疫抑制性 TME。最近的转录组分析表明，缺氧会增加膀胱癌中的抑制和抗肿瘤免疫信号和浸润。本研究旨在探讨缺氧诱导因子 (HIF)-1 和 -2、缺氧与 MIBC 中免疫信号和浸润之间的关系。进行 ChIP-seq 以鉴定在 1% 和 0.1% 氧气中培养 24 小时的 MIBC 细胞系 T24 基因组中的 HIF1 α、HIF2 α 和 HIF1 β 结合。使用了在 1%、0.2% 和 0.1% 氧气下培养 24 小时的四种 MIBC 细胞系 (T24、J82、UMUC3 和 HT1376) 的微阵列数据。使用两组膀胱癌队列 (BCON 和 TCGA) 的计算机模拟分析研究了高氧和低氧肿瘤之间的免疫环境差异，并过滤以仅包括 MIBC 病例。将 GO 和 GSEA 与 R 包“limma”和“fgsea”一起使用。使用 ImSig 和 TIMER 算法进行免疫反卷积。所有分析均使用 RStudio。在缺氧条件下，HIF1 α 和 HIF2 α 分别与 ~11.5–13.5% 和 ~4.5–7.5% 的免疫相关基因结合（1–0.1% O 2 ）。 HIF1 α 和 HIF2 α 均与与 T 细胞活化和分化信号通路相关的基因结合。HIF1 α 和 HIF2 α 在免疫相关信号传导中具有不同的作用。HIF1 与干扰素产生有关，而 HIF2 与一般细胞因子信号传导以及体液和 Toll 样受体免疫反应有关。中性粒细胞和髓系细胞信号传导在缺氧条件下丰富，同时与 Tregs 和巨噬细胞相关的标志性通路也丰富。高缺氧 MIBC 肿瘤抑制和抗肿瘤免疫基因特征的表达增加，并与免疫浸润增加有关。总体而言，缺氧与抑制和抗肿瘤相关免疫信号传导和免疫浸润的炎症增加有关，如在体外和原位使用 MIBC 患者肿瘤所见。
免疫抑制信号通路作为癌症靶向疗法
1 外科学系，健康科学学院，比勒陀利亚大学，私人信箱 X323，阿卡迪亚 0007，南非；thanyani.mulaudzi@up.ac.za 2 SAMRC 精准肿瘤学研究中心（PORU），DSI/NRF SARChI 精准肿瘤学和癌症预防主席（POCP），泛非癌症研究所（PACRI），比勒陀利亚大学，哈特菲尔德 0028，南非；rodneyhull@gmail.com 3 解剖病理学系，国家卫生实验室服务（NHLS），比勒陀利亚大学，哈特菲尔德 0028，南非；meshack.bida@nhls.ac.za 4 细胞和分子医学研究所，免疫学系，SAMRC 干细胞研究和治疗院外单位，比勒陀利亚大学，健康科学学院，比勒陀利亚 0001，南非； chrisna.durandt@up.ac.za 5 系统生物学中心，雅典学院生物医学研究基金会，4 Soranou Ephessiou Str.，115 27 雅典，希腊；achatzi@bioacademy.gr * 通讯地址：precious.setlai@up.ac.za (BPS)；Zodwa.Dlamini@up.ac.za (ZD)