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SMC2607 他拉唑帕尼硬胶囊（Talzenna®）辉瑞有限公司
已确定的可指导治疗选择的预后因素包括疾病分期、激素受体 (HR) 状态、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 受体状态以及乳腺癌易感基因 1 和 2 (BRCA1 和 BRCA2) 中是否存在种系突变。据估计，大约 70% 的乳腺癌患者患有 HR 阳性和 HER2 阴性疾病；15% 患有 HR 阴性和 HER2 阴性疾病（称为三阴性乳腺癌 [TNBC]）；15% 患有 HER2 阳性疾病（这一亚群超出了本文的讨论范围）。7,8 大约 5% 到 10% 的乳腺癌患者、9,10 以及大约 9% 到 18% 的 TNBC 患者患有 BRCA1 和 BRCA2 的种系突变。 11, 12 大多数 (70%) 携带生殖系 BRCA1 突变的患者患有 TNBC，而 BRCA2 突变乳腺癌更常与 HR 阳性疾病相关。3, 13 报告的 5 年生存率为 26%（所有转移性乳腺癌患者）14 和 12%（转移性 TNBC）。12
泛 RAF 抑制剂托沃拉非尼的 1 期研究......
摘要目的 BRAF 和 NRAS 的基因组变异是恶性黑色素瘤和其他实体瘤的致癌驱动因素。托沃拉非尼是一种在研的口服、选择性、中枢神经系统渗透性、小分子 II 型泛 RAF 抑制剂。这项首次用于人体的 1 期研究探讨了托沃拉非尼的安全性和抗肿瘤活性。方法这项针对复发或难治性晚期实体瘤成年患者的两部分研究包括剂量递增期和剂量扩展期，包括分子定义的黑色素瘤患者群。主要目标是评估每隔一天 (Q2D) 或每周 (QW) 一次给药的托沃拉非尼的安全性，并确定这些方案的最大耐受剂量和推荐的 2 期剂量 (RP2D)。次要目标包括评估抗肿瘤活性和托沃拉非尼药代动力学。结果 149 名患者（Q2D n = 110，QW n = 39）接受了托沃拉非尼治疗。托沃拉非尼的 RP2D 定义为 200 mg Q2D 或 600 mg QW。在剂量扩展阶段，Q2D 队列中的 80 名患者中有 58 名（73%）和 QW 队列中的 19 名患者中有 9 名（47%）出现 ≥ 3 级不良事件。总体而言，最常见的不良事件是贫血（14 名患者，14%）和斑丘疹（8 名患者，8%）。在 Q2D 扩展阶段，68 名可评估患者中有 10 名（15%）出现反应，包括 16 名（50%）未使用过 RAF 和 MEK 抑制剂的 BRAF 突变阳性黑色素瘤患者中的 8 名。在 QW 剂量扩展阶段，17 名可评估的 NRAS 突变阳性黑色素瘤患者未接受过 RAF 和 MEK 抑制剂治疗，未出现反应；9 名患者 (53%) 的最佳反应为病情稳定。400-800 毫克剂量范围内，QW 剂量给药与体循环中托沃拉非尼的最小蓄积相关。结论两种方案的安全性均可接受，未来临床研究首选 RP2D 600 毫克 QW 剂量。托沃拉非尼在 BRAF 突变黑色素瘤中的抗肿瘤活性很有希望，值得在多种环境中继续进行临床开发。ClinicalTrials.gov 标识符 NCT01425008。
遗传测试启动纳拉尼植物用重力区CSPM+
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索拉非尼采用高剂量、脉冲式给药……
摘要背景越来越多的（前）临床证据表明，间歇性暴露于增加剂量的蛋白激酶抑制剂可能会提高其治疗效果。在这项 I 期试验中，研究了高剂量脉冲式索拉非尼的安全性。患者和方法按照 3 + 3 设计，在暴露递增队列中每周给予一次高剂量索拉非尼。在第 1-3 周进行药物监测，并调整剂量以达到预先定义的目标血浆曲线下面积 (AUC)(0-12 小时)。通过摄入酸性饮料可乐来研究低胃部 pH 值对改善索拉非尼暴露的影响。结果纳入 17 名没有标准治疗方案的晚期恶性肿瘤患者。每周一次，高剂量索拉非尼暴露量升级至目标 AUC(0-12 小时) 125-150 mg/L/h，与标准连续给药相比，C max 提高了两倍。在三名患者中观察到剂量限制性毒性：3 级十二指肠穿孔（2800 mg 索拉非尼）、5 级多器官衰竭（2800 mg 索拉非尼）和 5 级胆道穿孔（3600 mg 索拉非尼）。使用固定起始剂量的索拉非尼，第 1 周观察到的 AUC (0-12 h) 和目标 AUC (0-12 h) 之间的平均差异为 45% (SD ± 56%)，而药物监测的结果显示第 3 周该值仅为 2% (SD ± 32%) (P = 0.06)。将索拉非尼溶解在可乐中而不是水中并不能改善索拉非尼的暴露量。在两名患者中观察到以病情稳定为最佳反应的临床益处。结论 每周一次大剂量索拉非尼治疗会导致剂量限制性毒性，从而阻止剂量增加超过 125-150 mg/L/h 的暴露量药物监测是追求目标暴露的成功策略。
SolarAPP+ 绩效评估：2021 年数据
作者要感谢 SolarAPP+ 辖区为实施和数据收集投入的时间和精力：加利福尼亚州博蒙特市；加利福尼亚州贝尼西亚市；加利福尼亚州梅尼菲市；加利福尼亚州莫德斯托市；加利福尼亚州普莱森特希尔市；亚利桑那州皮马县；加利福尼亚州圣拉蒙市；加利福尼亚州西米谷市；加利福尼亚州索诺玛县；加利福尼亚州斯托克顿市；以及亚利桑那州图森市。作者非常感谢报告初稿审阅者提供的反馈：Lynne Birkinbine（图森市）、Thomas Cirimele（索诺玛县）、Benjamin Davis（加州太阳能和储能协会）、Oscar Diaz（莫德斯托市）、Andrew Graves（美国能源部）、Vance Phillips（圣拉蒙市）、Nathan Quarles（索诺玛县）、Abigail Randall（美国能源部）、Jonathan Schellin（贝尼西亚市）、John Schweigerdt（斯托克顿市）、Larry Sherwood（州际可再生能源委员会）、Janet Solis（永远自由）、Anne Sorensen（西米谷市）、Tennis Wick（索诺玛县）以及国家可再生能源实验室的 Jesse Cruce、Emily Fekete 和 Juliana Williams。我们还要感谢 Harrison Dreves 和 Susannah Shoemaker 的编辑支持。该项目是在美国能源部能源效率和可再生能源办公室 Andrew Graves 的支持和指导下进行的。
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NEAT1–SOD2 轴通过激活肝癌细胞系中的 AKT 赋予索拉非尼和仑伐替尼耐药性
摘要：本研究探讨了长链非编码 RNA 核副斑马组装转录本 1 (NEAT1) 变体 1 (NEAT1v1) 对肝癌细胞系耐药性的影响。NEAT1 敲低激活了丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号通路，包括 MAPK 激酶 (MEK)/细胞外信号调节激酶 (ERK)，但抑制了 AKT。此外，NEAT1 敲低使肝癌细胞对索拉非尼和仑伐替尼敏感，这两种药物均在临床上用于治疗肝细胞癌，而它却使肝癌细胞对 AKT 靶向药物 capivasertib 产生耐药性。NEAT1v1 过表达抑制了 MEK/ERK 并激活了 AKT，导致对索拉非尼和仑伐替尼产生耐药性并对 capivasertib 产生敏感。超氧化物歧化酶 2 (SOD2) 敲低可逆转 NEAT1v1 过表达对分子靶向药物敏感性的影响。尽管 NEAT1 或 SOD2 敲低增强了内质网 (ER) 应激，同时抑制了 AKT，但 ER 应激抑制剂牛磺脱氧胆酸并未恢复 AKT 活性。虽然还需要进一步的体内和临床研究，但这些结果表明 NEAT1v1 通过 SOD2 将肝癌细胞系的生长模式从 MEK/ERK 依赖模式转变为 AKT 依赖模式，并独立于 ER 应激调节对分子靶向药物的敏感性。
达亚马，尼拉杰； Oulasvirta，Antti 布局即服务 (LaaS)
摘要。要个性化网页，必须指定针对具体案例的规则或模板，以定义元素的视觉空间布局以及针对个人的设备特定适配规则。这种方法的可扩展性很差。我们提出了 LaaS，这是一个用于自我优化网页布局的服务平台，以提高其在个人、群体和人口层面的可用性。不需要手工编码的规则或模板，因为 LaaS 使用组合优化来生成针对既定设计目标的网页布局。这允许通过影响整个网页布局的直观目标来控制个性化。我们提出了一个可扩展的架构和解决方案，用于 (1) 使用整数规划生成布局、(2) 在浏览器和布局生成器之间进行中介的数据抽象以及 (3) 页面重构。此外，我们展示了如何将 LaaS 轻松部署为现有网页的一部分。结果表明，我们的方法可以在各种场景中生成可用的个性化网页布局。
斯里尼瓦瑟·拉马努金 - 数学家，因...而闻名
助理教授 数学系，SL Bawa DAV 学院，巴塔拉 摘要 斯里尼瓦萨·拉马努金是一位印度数学家，以其在数论、连分数和无穷级数方面的开创性贡献而闻名，他仍然是数学史上最具影响力的人物之一。拉马努金 1887 年出生于殖民地印度，他基本上是自学成才，尽管受过的正规教育有限，但他还是发展了自己的数学理论。他早期在配分函数、高度合数和模形式性质方面的工作为数论的重大进步铺平了道路。拉马努金与英国数学家 GH 哈代的合作尤为卓有成效，从而发展了几个数学概念，包括著名的哈代-拉马努金数。他在无穷级数方面的工作，尤其是他的快速收敛到圆周率的级数，对数学分析和计算算法产生了深远的影响。尽管拉马努金的一生很短暂——32 岁便去世——但他的发现仍然激励着当代数学研究，尤其是在密码学、统计力学和计算机科学等领域。本文探讨了拉马努金的一生、他在数学方面的主要贡献以及他对现代数学的持久影响，展示了他的工作成果的持久遗产及其在数论和数学计算领域的相关性。