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原创研究 D-TACE-HAIC、仑伐替尼和 PD-1 抑制剂联合治疗对 2019 年美国癌症协会 (ASCO) 癌症研究项目 (CSCO) 的 10 项研究均获得了显著的临床疗效。
目的：本研究旨在比较D-TACE-HAIC+仑伐替尼+PD-1抑制剂联合治疗与TACE+索拉非尼治疗中晚期HCC患者的疗效。患者与方法：回顾性分析我院2018年3月至2022年3月间接受经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗的无法切除的HCC患者。共60例患者接受药物洗脱珠-TACE-肝动脉灌注化疗（D-TACE-HAIC）联合仑伐替尼和PD-1抑制剂治疗（A组），21例患者接受TACE和索拉非尼联合治疗（B组）。结果：在本研究队列中，A组的手术中转率明显高于B组（33.3% vs 9.5%）。按照修订的实体肿瘤临床疗效评价标准（mRECIST）标准，A组客观缓解率显著高于B组（86.6% vs 33.4%）。A组总体不良事件发生率也显著高于B组，包括高血压、腹痛、白细胞减少、血小板减少、低蛋白血症，但A组手足综合征的发生率显著低于B组（13.3% vs 42.8%）。A组患者的中位无进展生存期和总生存期（PFS和OS）分别为13.2个月和28.8个月，均显著高于B组（分别为5.7个月和10.8个月）。Cox多变量分析显示，D-TACE-HAIC+仑伐替尼+PD-1抑制剂联合治疗与患者PFS和OS独立相关。结论：总之，对于不可切除的肝细胞癌患者，D-TACE-HAIC + lenvatinib + PD-1 抑制剂治疗具有良好的安全性，优于 TACE + 索拉非尼治疗，同时提高了总的转化有效率，增加了手术转换率，延长了患者的生存期，并带来了长期生存益处。关键词：不可切除的肝细胞癌，药物洗脱珠-经动脉化疗栓塞-肝动脉灌注化疗，临床疗效，预后
唑来膦酸扩增的自体 Vγ9Vδ2 T 细胞在治疗难治性非小细胞肺癌患者中的过继转移：一项多中心、开放标签、单组、 2 期研究
摘要 背景 并非所有非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者都具有药物可靶向的驱动突变，并且对免疫检查点阻断疗法的反应率也仍然不令人满意。 因此，仍然需要更有效的治疗方法。 在这里，我们报告了使用唑来膦酸扩增的自体 V γ 9V δ 2 T 细胞对治疗难治性 NSCLC 进行过继细胞疗法的 II 期临床试验的结果。 方法 这项开放标签、单组、多中心、II 期研究纳入了已接受至少两种标准化疗方案治疗无法切除的疾病或已接受至少一次包括化疗或放疗治疗术后复发疾病的治疗的 NSCLC 患者。 在初步测试 V γ 9V δ 2 T 细胞增殖后，将自体外周血单核细胞与唑来膦酸和 IL-2 一起培养以扩增 V γ 9V δ 2 T 细胞。每2周静脉注射一次培养细胞（>1×10 9 ），共注射6次。本研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、最佳客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、安全性和免疫监测。临床有效率定义为中位 PFS 显著 > 4 个月。结果 共入组 25 例患者（20 例腺癌、4 例鳞状细胞癌和 1 例大细胞癌）。25 例患者均接受了自体 V γ 9V δ 2 T 细胞治疗，其中 16 例完成了预定的6次培养细胞注射疗程。中位 PFS 为 95.0 天（95% CI 73.0 至 132.0 天）；中位 OS 为 418.0 天（179.0–479.0 天），最佳总体反应为 1 例部分反应、16 例疾病稳定 (SD) 和 8 例疾病进展。ORR 和 DCR 分别为 4.0%（0.1%–20.4%）和 68.0%（46.5%–85.1%）。9 例患者发生严重不良事件，主要与疾病进展有关。1 例患者因 V γ 9V δ 2 T 细胞输注而出现肺炎和炎症反应，同时伴有巨大肿瘤消失。
将表型组驱动的药物-靶标相互作用预测与基于患者电子健康记录的临床佐证相结合，以发现新药
动机：使用人类表型数据预测药物-靶标相互作用 (DTI) 有可能消除动物实验和人类临床结果之间的转化差距。人类表型驱动的 DTI 预测的一个挑战是整合和建模不同的药物和疾病表型关系。利用大量临床观察到的药物和疾病表型以及 7200 万患者的电子健康记录 (EHR)，我们通过无缝结合 DTI 预测和临床证实，开发了一种新颖的集成计算药物发现方法。结果：我们通过建模 1430 种药物、4251 种副作用、1059 种疾病和 17860 个基因之间的 855904 种表型和遗传关系，开发了一个基于网络的 DTI 预测系统 (TargetPredict)。我们对 TargetPredict 进行了从头交叉验证系统评估，并将其与最先进的表型驱动的 DTI 预测方法进行了比较。我们应用 TargetPredict 来确定阿尔茨海默病 (AD) 的新型重新定位候选药物，阿尔茨海默病在美国影响了 580 多万人。我们使用超过 7200 万患者的 EHR 评估了顶级重新定位候选药物的临床有效率。当使用 910 种药物进行评估时，从头交叉验证中的受试者工作特征 (ROC) 曲线下面积为 0.97。TargetPredict 的表现优于最先进的表型驱动的 DTI 预测系统，这通过精确度-召回率曲线衡量[通过平均精确度 (MAP) 衡量：0.28 比 0.23，P 值 < 0.0001]。基于 EHR 的病例对照研究发现，处方中排名靠前的重新定位药物与 AD 诊断风险降低显著相关。例如，我们发现，利拉鲁肽（一种 2 型糖尿病药物）的处方与 AD 诊断风险降低显著相关 [调整后的优势比 (AOR)：0.76；95% 置信区间 (CI) (0.70, 0.82)，P 值 < 0.0001]。总之，我们的综合方法无缝结合了计算 DTI 预测和基于 EHR 的大规模患者临床确证，在快速识别复杂疾病的新药物靶点和候选药物方面具有很高的潜力。可用性和实施：nlp.case.edu/public/data/TargetPredict。联系方式：rxx@case.edu
靶向药物联合放化疗治疗食管癌的有效性和安全性：网络荟萃分析
食管癌 (EC) 是全球第八大常见癌症类型，也是癌症死亡的第六大原因。在发展中国家，它是癌症相关死亡的第四大原因 ( 1 , 2 )。食管癌主要有两种亚型：鳞状细胞癌和腺癌，它们具有不同的流行病学和生物学特征 ( 3 )。之前的报告中，超过一半的 EC 患者在初次诊断时已患有局部晚期或转移性疾病 ( 4 )。无论组织学类型如何，局部晚期或转移性 EC 患者的生存预后较差，5 年总生存率 (OS) 不到 15% ( 2 )。因此，医学仍然迫切需要进步以改善局部晚期或转移性 EC 患者的预后。对于不能手术的局部晚期食管癌患者，同步放化疗是首选治疗策略（4，5），甚至被视为不能手术的食管鳞状细胞癌的标准治疗方法（6）。先前的meta分析显示，新辅助放化疗联合手术治疗食管鳞状细胞癌比单纯化疗、放疗或手术可提高根治性切除率，减少并发症的发生，改善生存预后（7）。与其他多模式治疗相比，新辅助放化疗在总生存期和无病生存结局方面也具有优势（8-11）。然而，通过改进放化疗策略来改善预后的尝试都失败了，例如增加放射剂量（12）、改变化疗方案（13）以及将放化疗与手术相结合（14）。在过去几年中，单独使用靶向药物或联合多模式治疗被认为是未来的发展方向。有证据表明西妥昔单抗联合多模式治疗可显著提高转移性食管癌患者的有效率和疾病控制率，但不能改善总生存期 (OS) 或无进展生存期 (PFS) 结果（15）。最近的系统评价表明，抗 EGFR 药物对延长食管癌患者的 OS、提高 ORR 和 DCR 有益，但会带来不良反应（16）。此外，对于可切除食管癌的最佳治疗方案，网状荟萃分析表明 CRT 联合手术是最佳选择（17）。因此，靶向药物是否能进一步提高 CRT 效果成为一个有趣的方面。目前有多种靶向药物用于食管癌治疗。与单用 CRT 相比，哪些药物与 CRT 联合使用可以带来更大的生存益处或局部控制益处仍不清楚。本研究将通过网状荟萃分析对靶向药物联合 CRT 在食管癌治疗中的应用进行全面分析。
泰国奥密克戎流行期间，疫苗接种对严重新冠肺炎后果的响应减弱
截至 2023 年 1 月 30 日，由严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 大流行已导致全球确诊病例超过 6.7 亿，死亡人数超过 680 万，仅泰国就有近 500 万病例和 34,000 人死亡 [1]。由于出现了不同令人关注的 SARS-CoV-2 变体，COVID-19 大流行迅速演变。2021 年 11 月首次描述的奥密克戎变体已迅速传播并成为全球主导 [2,3]。疫苗的快速开发和部署大大减少了 COVID-19 的临床影响 [4,5]。泰国目前已批准 7 种 COVID-19 疫苗 [ 6 ]，在政府的持续努力下，截至 2022 年 12 月 2 日，77.6% 的泰国人口已完全接种疫苗，另有 38.5% 的人口接种了三剂或三剂以上 [ 7 ]。泰国的主要系列疫苗接种始于 2021 年 3 月的灭活疫苗 (Sino-vac) [ 8 ]，随后是 2021 年 6 月的 ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) [ 9 ] 和 2021 年 10 月的 BNT162b2 (辉瑞-BioNTech) [ 10 ]。由于疫苗供应方面的挑战以及为了管理对灭活疫苗有效性和持续时间的担忧，从 2021 年 7 月起实施了异源接种方案，包括第三剂（加强剂），主要使用 ChAdOx1 nCoV-19 和 BNT162b2。从 2022 年 1 月开始，更广泛地实施了第四剂（第二次加强剂），使用 BNT162b2、ChAdOx1 nCoV-19 和 mRNA-1273（Moderna），以解决对奥密克戎变种疫苗有效性降低的额外担忧 [11,12]。虽然加强剂可以恢复对严重 COVID-19 后果的保护作用 [13-15]，但这种增强保护作用在现实世界中的持续时间仍不清楚。美国疾病控制与预防中心最近的一项研究发现，在接种三剂疫苗的人群中，对 COVID-19 相关住院治疗的有效率从过去 2 个月内接种疫苗的人群的 89% 下降到 4-5 个月前接种疫苗的人群的 66% [16]。巴西也出现了类似的结果，在接种最后一剂加强疫苗后 3-4 个月，保护效果开始减弱，并且同源疫苗接种程序的保护效果减弱速度比异源疫苗接种程序更快[17]。先前的研究调查了在以同源疫苗接种程序为主的人群中加强疫苗接种对严重后果的有效性减弱情况[15、16、18]，只有少数研究调查了异源疫苗接种程序[17、19、20]。包括泰国在内的大多数亚洲国家在疫情早期就实施了异源疫苗接种程序，并且通常在基础接种系列中加入灭活疫苗。因此，了解异源加强疫苗提供的增强保护持续时间至关重要，以便更好地为未来加强剂量频率提供建议。
2020 年 3 月 1 日至 2022 年 4 月 2 日大学教职员工 COVID-19 发病率及疫苗有效性
摘要：背景：大学工作人员与学生和同事频繁接触，并在拥挤的环境中上课，因此需要进行频繁的社交互动。我们的研究旨在评估 2020 年 3 月 1 日（疫情开始）至 2022 年 4 月 2 日期间里雅斯特大学一组工作人员的 COVID-19 感染率和疫苗有效性。方法：里雅斯特大学实施了一系列公共卫生政策，以遏制校园内 SARS-CoV-2 的传播，包括及时追踪接触者、加强所有场所的通风、对污染物进行消毒以及在室内强制佩戴口罩。根据当地公共卫生部门的监测规程，在出现与 COVID-19 相符的症状时，或在与确诊的 COVID-19 病例密切接触后进行接触者追踪时，大学人员会根据要求通过聚合酶链反应 (PCR) 对鼻咽拭子进行 SARS-CoV-2 检测。 SARS-CoV-2 感染的发病率以病例数除以处于风险中的人日数 (pd) 来估计。采用多变量 Cox 比例风险回归模型来调查原发性 COVID-19 感染的风险，控制了许多潜在的混杂因素，并将风险表示为调整后的风险比 (aHR)，置信区间 (95% CI) 为 95%。结果：大学教职员工的 SARS-CoV-2 感染率低于同一地区的卫生保健工作者 (HCW)。与未接种疫苗的同事 (6.55 × 10,000 pd) 相比，接种一剂 (7.22 × 10,000 pd) 或两剂 (7.48 × 10,000 pd) 的大学工作人员的 SARS-CoV-2 感染原始发病率更高，而接种加强剂 (1.98 × 1000 pd) 的工作人员的 SARS-CoV-2 感染原始发病率较低。感染风险仅在医学研究生中增加（aHR = 2.16；95% CI：1.04；4.48），尽管这仅限于 Omicron 传播期。在实施全国 COVID-19 疫苗接种运动后，接种加强针的工人在 Omicron 传播期之前（aHR = 0.10；95% CI：0.06；0.16）和之后（aHR = 0.37；95% CI：0.27；0.52）感染 SARS-CoV-2 的可能性均低于未接种疫苗的工人。加强剂的疫苗有效率为 Omicron 疫苗接种前 90% (=(1 − 0.10) × 100)，而 Omicron 疫苗接种期间 63% (=(1 − 0.37) × 100)，同源免疫（三剂 m-RNA 疫苗）和异源免疫（前两剂 Vaxzevria，然后是第三剂 m-RNA 疫苗）之间没有显着差异。结论：大学教职员工的 SARS-CoV-2 感染率低于 ASUGI 的 HCW，可能是因为按需检测计划不可避免地错过了绝大多数无症状感染。因此，在大学人员中观察到的加强剂量的显着保护作用是指有症状的 SARS-CoV-2 感染。的里雅斯特大学实施的感染预防和控制政策成功平衡了行政人员和教学人员之间的生物风险。