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SNK01（自体天然杀伤细胞）与非小细胞肺癌中先前的酪氨酸激酶抑制剂失败后的细胞毒性化学疗法和/或西替辛的安全性和功效
抽象背景选择了表皮生长因子受体（EGFR）的治疗方法，这些缺口的非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有osimertinib抗性的患者，这是具有挑战性的。我们评估了SNK01（自体杀伤（NK）细胞）与细胞毒性化学疗法和/或Cetuximab（一种抗EGFR单克隆抗体）结合使用的安全性和有效性。方法，我们开发了一种具有抗osimertinib的肺癌细胞系的细胞系衍生的异种移植人源化小鼠模型。根据治疗（无治疗，西妥昔单抗，SNK01和组合组）将小鼠分为四组，每周治疗5周。在临床研究中，有12例EGFR突变的NSCLC患者在先前的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）失败，每周与吉西他滨/卡氏蛋白酶（n = 6）或cetuximab/gemcitabine/carboplatin/carboplatin（n = 6）和dose eSclation of gemcitabine/carboplatin（n = 6）和dose eSclation of gemcitabine/carboplatin（n = 6）和3+3+3+3;在非临床研究中，在SNK01组中观察到血液中NK细胞和NK细胞肿瘤浸润增强的增加。治疗后提取的肿瘤体积是联合组中最小的。在临床研究中，每周7-8周（4×10 9细胞/剂量（n = 6）； 6×10 9细胞/剂量/剂量（n = 6）），每周接受12例患者（中位年龄，60.9岁；所有腺癌病例）每周接受SNK01。SNK01的最大可行剂量为6×10 9细胞/剂量，无剂量限制毒性。疗效结果显示，客观反应率为25％，疾病控制率为100％，中值无进展生存期为143天。结论SNK01与包括西妥昔单抗在内的细胞毒性化学疗法结合使用，用于具有TKI耐药性的EGFR突变的NSCLC，并且具有潜在的抗肿瘤作用。试验注册号NCT04872634。
高亲和力 CD16 整合到 CRISPR/Cas9 编辑的 CD38 基因座中可增强原代人类自然杀伤细胞的 CD38 定向抗肿瘤活性
摘要 背景 过继转移具有增强的抗体依赖性细胞毒作用 (ADCC) 能力和对 CD38 靶向性抗性的自然杀伤 (NK) 细胞有可能增强达雷木单抗 (DARA) 的临床抗骨髓瘤活性。因此，我们试图开发一种有效的基于 CRISPR/Cas9 的基因编辑平台，以破坏离体扩增的 NK 细胞中的 CD38 表达 (CD38 敲除 (KO))，并同时为 CD38 KO NK 细胞配备高亲和力 CD16 (CD16-158V) 受体。方法 使用 Cas9 核糖核蛋白复合物生成 CD38 KO 人 NK 细胞。通过结合信使 RNA (mRNA) 转染 CD38 KO NK 细胞和在 CD38 位点插入靶向基因以介导基因敲入 (KI)，扩展了该平台。在体外和 MM.1S 异种移植小鼠模型中测试了这些基因编辑的 NK 细胞在 DARA 存在下持续存在和介导 ADCC 的能力。结果在体外扩增的 NK 细胞中实现了高效的 CD38 基因破坏，而不会影响其增殖或功能能力。CD38 KO 赋予了对 DARA 诱导的 NK 细胞自相残杀的抗性，在体外和 MM.1S 异种移植小鼠模型中，在 DARA 存在下，能够持续存在并增强对骨髓瘤细胞系的 ADCC。CD38 KO NK 细胞可以通过转染编码 CD16-158V 受体的 mRNA 进一步修饰，从而增强 DARA 介导的 ADCC。最后，我们观察到针对 CD38 基因座的同源定向修复模板促进了有效的 2 合 1 CD38 KO 与截短 CD34 报告基因和 CD16-158V 受体的 KI 结合，CD38 KO /CD16 KI NK 细胞在体外和体内均表现出 DARA 介导的 ADCC 的进一步增强。结论使用体外扩增的 CD38 KO /CD16 KI NK 细胞进行过继免疫治疗有可能提高 DARA 的临床疗效。通过将互补的基因工程策略整合到 CD38 KO 制造平台中，我们生成了具有显著增强的 CD38 定向抗肿瘤活性的 NK 细胞，为在临床上探索这种免疫治疗策略奠定了坚实的基础。
汽车nk“离货架上”免疫疗法 - 细胞生物
免疫疗法：汽车NK细胞汽车NK细胞，也称为嵌合抗原受体（CAR）天然杀伤细胞，是一种用于癌症免疫疗法的免疫细胞。天然杀手（NK）细胞是先天免疫系统的一部分，在识别和消除包括癌细胞在内的异常细胞中起着至关重要的作用。CAR NK“ Off the Beshelf”免疫疗法CAR NK细胞是通过基因修饰NK细胞在其表面表达嵌合抗原受体（CAR）而产生的。这些汽车是合成受体，旨在识别癌细胞表面上存在的特定蛋白质或抗原。一旦将汽车NK细胞注入患者的体内，他们就可以识别并靶向表达相应抗原的癌细胞，从而导致这些恶性细胞的破坏。CAR NK细胞疗法具有降低的毒性以及同时靶向多种抗原的能力。此外，NK细胞具有固有的肿瘤识别和杀伤机制，使其成为基于汽车的免疫疗法的有吸引力的候选者。汽车NK和CAR T细胞CAR NK细胞和CAR T细胞之间的区别是针对癌症免疫疗法设计的免疫细胞的类型，但是它们具有独特的特征和作用机制。细胞类型：CAR NK细胞：CAR NK细胞来自天然杀伤（NK）细胞，该细胞是先天免疫系统的一种细胞毒性淋巴细胞。CAR T细胞：CAR T细胞源自T淋巴细胞，T淋巴细胞是适应性免疫系统的一种免疫细胞。靶标识别：CAR NK细胞：CAR NK细胞主要通过其激活受体识别和靶向癌细胞，例如天然杀伤力组2D（NKG2D）受体，以及通过CAR介导的对特定抗原的识别。CAR T细胞：CAR T细胞主要通过其汽车识别和靶向癌细胞，它们的合成受体旨在识别在癌细胞表面表达的特定抗原。
基因操作方法增强 NK 细胞免疫疗法的临床应用
摘要 自然杀伤 (NK) 细胞是先天免疫系统中的一类细胞毒性淋巴细胞。虽然它们具有天然的细胞毒性，但基因改造可以增强其肿瘤靶向能力、细胞毒性、持久性、肿瘤浸润并防止衰竭。这些改进有可能使基于 NK 细胞的免疫疗法在临床应用中更有效。目前，有几种病毒和非病毒技术用于基因改造 NK 细胞。对于核酸递送，近年来，电穿孔、脂质纳米颗粒、脂质转染和 DNA 转座子等非病毒方法越来越受欢迎。另一方面，包括慢病毒、γ 逆转录病毒和腺相关病毒在内的病毒方法仍然广泛用于基因递送。此外，基因编辑技术（例如基于成簇的规律间隔的短回文重复序列、锌指核酸酶和转录激活因子样效应物核酸酶）是该领域的关键方法。本综述旨在全面概述嵌合抗原受体 (CAR) 武装策略并讨论关键的基因编辑技术。这些方法共同旨在增强 NK 细胞/NK 细胞 CAR 免疫疗法的临床转化。关键词：免疫疗法；自然杀伤细胞；细胞因子诱导的记忆样 NK 细胞；CAR-NK 细胞；基因编辑；基因传递；CRISPR。
car-t vs car-nk细胞：关于方法的综合综述
catia terezinha heimbecher电子邮件：catia.heimbecher@unisantacruz.edu.edu.br摘要摘要CAR-T和CAR-NK细胞是实验室免疫系统细胞，可以表达嵌合抗原受体，这使他们可以识别和特定的攻击癌细胞，从而在某些类型的类型的典型治疗中获得有效的治疗。癌症，尤其是血液学。这项系统评价的目的是通过CAR-T和CAR-NK细胞报告治疗，其优缺点，描述其处理过程以及对患者的应用。这项研究的方法是使用Medline，PubMed和Capes进行的系统综述，用于搜索有关CAR-T和CAR-NK细胞的文章，该文章使用关键字CAR-T和免疫疗法以及嵌合抗原和自然或汽车的肿瘤疗法以及肿瘤和受体。细胞和免疫疗法，肿瘤和嵌合抗原受体以及天然杀伤细胞。主要结果是463个报告。其中，有12个完成了资格标准，并被包括在研究中。解决Car-T和Car-No之间的差异，其优势和缺点，汽车制造过程，两种疗法的局限性，其制造和对患者的应用。可以得出结论，CAR-NK细胞疗法表明，与CAR-T细胞相比，它们的不良反应更少，可以收集广泛的选择，并且更容易被操纵。关键词：CAR-T，免疫疗法，肿瘤，嵌合抗原受体，天然杀伤细胞。
社论：癌症免疫中的钙信号
现在已广泛认识到，Ca2+代表了负责调节各种细胞过程（例如增殖，分化，迁移和死亡）的重要且普遍的Messenger（1）。此外，已经将钙信号畸变确定为有助于肿瘤发展和进展的参数之一。虽然多运动泛滥的研究已经通过强调多个致癌驱动因素和癌症标志来确定并提高了我们对癌症分子生物学的理解（2，3），但了解如何在肿瘤细胞中调节钙浓度仍然是一个有趣的挑战。实际上，研究表明，一方面，细胞内Ca2+水平的失调与肿瘤的启动和进展有关，另一方面，Ca2+信号传导通过增殖，凋亡，凋亡，和免疫感染来调节肿瘤微环境（4）。这些多重作用使得无法精确地确定钙信号的功能障碍是肿瘤的原因还是其他致癌性变化的结果。因此，需要对CA2+泵，Ca2+依赖性激酶，交换器和通道（包括电压门控，CRAC，ORAI，ORAI，stim，MUC和TRP）进行进一步的研究，以抑制肿瘤的发展并增强抗癌免疫力。同意，Sala等。证明了由Ether A-Gò-Gò-Gò-与相关基因1（ERG1）的影响选择和淋巴细胞的分化途径介导的Ca2+水平的调节。迄今为止，几个发现强调了受通道调节的胞质Ca2+信号的作用，在刺激CD8+淋巴细胞和天然杀伤细胞的增殖和成熟中（5），在促进免疫细胞迁移和趋化性（6）中的作用（5），以及在促进免疫杀伤和物质杀伤（7）中的作用（6）。尤其是作者强调了ERG1活性在B和T细胞受体激活过程中实现Ca2+插入所必需的足够的电化学梯度的重要性。失调会导致CA2+信号的改变，该信号允许错误选择增殖的肿瘤淋巴样克隆。与这些结果一致，已证明在白血病中发现了ERG1的异常表达，并且与化学抗性和较差的预后有关（8）。Yang等人也强调了Ca2+水平对T效应淋巴细胞存活的重要性。谁描述了Ca2+进口到线粒体的基本作用，由
爆炸物清除探测器和系统
无辜平民，尤其是儿童，成为地雷的受害者。正如在加拿大首都渥太华通过的《禁止杀伤人员地雷公约》序言中所述，地雷在埋设多年后，阻碍了经济发展、重建和难民遣返。共有 164 个国家批准了该公约，并销毁了 5300 万枚储存的地雷。但它们造成的危险至今仍然存在。VALLON 探测器凭借其极高的探测灵敏度，为世界安全做出了贡献。
整合全基因组 CRISPR 免疫筛选与多
摘要 背景 尽管免疫疗法已获批用于治疗多种癌症，但大多数患者对免疫疗法无反应或在初次应答后复发。这些失败可能归因于肿瘤细胞所利用的免疫抑制机制。然而，使用常规方法系统地评估肿瘤内在因子作为癌症患者免疫调节剂的潜力具有挑战性。 方法 为了以公正的方式识别对癌症免疫疗法无反应者的免疫抑制机制，我们进行了全基因组 CRISPR 免疫筛选，并将我们的结果与多组学临床数据相结合，以评估肿瘤内在因子在调节癌症免疫疗法的两个限速步骤中的作用，即 T 细胞肿瘤浸润和 T 细胞介导的肿瘤杀伤。 结果 我们的研究揭示了两种不同类型的免疫抗性调节剂，并证明了它们作为治疗靶点以提高免疫疗法疗效的潜力。其中，PRMT1 和 RIPK1 分别被确定为双重免疫抗性调节剂和细胞毒性抗性调节剂。尽管不同类型的免疫疗法的强度各不相同，但基因靶向 PRMT1 和 RIPK1 可使肿瘤对 T 细胞杀伤和抗 PD-1/OX40 治疗敏感。有趣的是，尽管对 T 细胞肿瘤浸润的影响有限，但 RIPK1 特异性抑制剂增强了基于 T 细胞和抗 OX40 疗法的抗肿瘤活性。结论总的来说，这些数据为合理的免疫肿瘤学组合提供了丰富的新靶点资源。
旧目标的新作用：用于乳腺癌免疫疗法的CD45
抽象的乳腺癌亚型尚未显示对当前免疫调节疗法的显着反应。尽管大多数亚型都是可以治疗的，但三重阴性乳腺癌（TNBC），一种侵略性的高度静态癌，占乳腺癌的10-20％，但仍然是未满足的医疗需求。为了克服对当前TNBC疗法的反应能力，需要采取新的策略。我们的目的是：首先，确定新型免疫调节肽C24D在TNBC上的效应，以阐明C24D诱导免疫调节肿瘤杀死的分子机制。使用质谱分析，我们将CD45识别为C24D结合受体。体外和体内TNBC模型用于评估C24D在逆转TNBC诱导的免疫抑制和触发免疫调节肿瘤细胞杀伤方面的效率。通过Western印迹和FACS分析评估CD45信号转导途径。我们透露，从健康的女供体中添加PBMC到TNBC细胞会导致一系列抑制性CD45细胞内信号。与CD45在TNBC抑制的白细胞上结合，C24D肽会重新激活酪氨酸激酶的SRC家族，从而导致特定的肿瘤免疫反应。在体外，C24D的免疫再活化导致CD69 + T和CD69 + NK细胞的增加，从而触发了TNBC细胞的特定杀伤。体内，C24D诱导CD8+和活化的CD56+肿瘤填充细胞，导致肿瘤凋亡。我们的结果应更新针对CD45的分子（例如C24D肽），作为TNBC免疫疗法的新策略。