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Zero Trust Architecture的10种方法可保护勒索软件
勒索软件小组利用许多不同的技术，战术和有效载荷来实现其目标，但其攻击序列基本相同。1）通常，攻击者将首先执行侦察以发现企业攻击表面中的弱入口点。通常，这包括扫描其广泛的Internet连接设备，应用程序，诸如VPN和Finalls之类的安全工具（已成为主要攻击向量）以及其他可路由的基础架构和网络资源。2）接下来，攻击者将努力妥协设备，通常是通过部署恶意有效载荷或通过社交工程来损害用户凭据。3）这形成了一个海滩头，网络犯罪分子然后从中扫描网络环境以发现其他可剥削的资源，使用它们横向移动，升级特权，发现和利用皇冠上的珠宝应用程序 - 具有敏感和商业临界数据的人。4）最后，攻击者窃取和加密数据，勒索了付款的业务。
脂质纳米粒子介导的“打了就跑”方法可在人体皮肤中实现高效、安全的原位基因编辑
摘要：尽管基因编辑取得了令人兴奋的进展，但将基因工具有效递送至肝外组织仍然具有挑战性。对于皮肤来说尤其如此，因为皮肤构成了高度限制性的递送障碍。在本研究中，我们对 Cas9 mRNA 或载有核糖核蛋白 (RNP) 的脂质纳米颗粒 (LNP) 进行了正面比较，以将基因编辑工具递送到人体皮肤的表皮层，旨在进行原位基因编辑。我们观察到了不同的 LNP 组成和细胞特异性效应，例如 RNP 在慢循环上皮细胞中存在时间长达 72 小时。虽然使用 Cas9 RNP 和基于 MC3 的 LNP 的 mRNA 获得相似的基因编辑率 (10 − 16%)，但载有 mRNA 的 LNP 被证明具有更大的细胞毒性。有趣的是，ap K a ∼ 7.1 的可离子化脂质在二维 (2D) 上皮细胞中产生了较高的基因编辑率 (55% − 72%)，同时没有检测到单个向导 RNA 依赖的脱靶效应。出乎意料的是，这些高 2D 编辑效率并没有转化为实际的皮肤组织，在单次应用后，无论 LNP 组成如何，总体基因编辑率都在 5% − 12% 之间。最后，我们成功地对常染色体隐性先天性鱼鳞病患者细胞中的致病突变进行了碱基校正，功效约为 5%，展示了该策略在治疗单基因皮肤病方面的潜力。总之，这项研究证明了原位校正皮肤致病突变的可行性，可以为罕见、单基因和常见皮肤病提供有效的治疗，甚至可能治愈。关键词：脂质纳米粒子、基因传递、基因编辑、皮肤、ARCI、遗传性皮肤病、碱基编辑 E
混合化学生物学方法可以用
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以肝细胞为靶点的 siTAZ 疗法可降低接受肝细胞人源化肝脏的 NASH 饮食喂养嵌合小鼠的肝纤维化
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2023 年 11 月 1 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.10.27.564478 doi：bioRxiv preprint
基于纳米药物的联合疗法可克服胶质母细胞瘤的替莫唑胺耐药性
摘要 胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的恶性脑肿瘤，虽然目前的治疗策略包括手术、化疗和放疗等取得了临床效果并延长了患者的生存期，但对现有疗法的逐渐产生的耐药性导致了高复发率和治疗失败。耐药性产生的机制涉及多种因素，包括药物外排、DNA损伤修复、胶质瘤干细胞和缺氧肿瘤环境，这些因素通常相互关联、相互促进。随着许多潜在的治疗靶点被发现，调控多种耐药相关分子通路的联合治疗被认为是一种有吸引力的策略。近年来，纳米药物通过优化积累、渗透、内化和控制释放彻底改变了癌症治疗方法。通过修饰纳米药物上的配体并与血脑屏障（BBB）上的受体或转运蛋白相互作用，血脑屏障的穿透效率也得到显著提高。此外，联合治疗中不同的药物通常具有不同的药代动力学和生物分布，可通过药物输送系统进一步优化，以最大程度地提高联合治疗的治疗效果。本文讨论了目前基于纳米药物的胶质母细胞瘤联合治疗的成果。本综述旨在为未来胶质母细胞瘤治疗研究提供对耐药机制和基于纳米药物的联合疗法的更广泛理解。关键词 联合治疗；耐药性；胶质母细胞瘤；纳米技术；替莫唑胺
抗 VEGF 疗法可改善小鼠同基因胶质母细胞瘤模型中的 EGFR-vIII-CAR-T 细胞递送和疗效
摘要 嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞彻底改变了多种血液系统恶性肿瘤的治疗方法，但在患有胶质母细胞瘤 (GBM) 或其他实体瘤的患者中显示出有限的疗效。这可能主要是由于免疫抑制肿瘤微环境 (TME) 损害了 CAR-T 细胞的输送和抗肿瘤活性。我们之前表明，阻断血管内皮生长因子 (VEGF) 信号传导可以使小鼠和人类肿瘤（包括 GBM、乳腺癌、肝癌和直肠癌）中的肿瘤血管正常化。此外，我们证明血管正常化可以改善 CD8+ T 细胞的输送和小鼠乳腺癌模型中免疫治疗的疗效。事实上，美国 FDA（食品和药物管理局）在过去 3 年中已经批准了七种不同的抗 VEGF 药物和免疫检查点阻滞剂组合，用于治疗肝癌、肾癌、肺癌和子宫内膜癌。在这里，我们测试了以下假设：抗 VEGF 疗法可以改善 CAR-T 细胞在携带原位 GBM 肿瘤的免疫活性小鼠中的输送和疗效。我们设计了两种同源小鼠 GBM 细胞系 (CT2A 和 GSC005) 以表达 EGFRvIII（人类 GBM 中最常见的新抗原之一），并设计了 CAR T 细胞以识别 EGFRvIII。我们发现，与单独使用 EGFRvIII-CAR-T 细胞疗法相比，使用抗小鼠 VEGF 抗体 (B20) 治疗可改善 CAR-T 细胞在整个 GBM TME 中的浸润和分布，延缓肿瘤生长，并延长 GBM 携带小鼠的生存期。我们的研究结果为临床评估抗 VEGF 药物与 CAR T 细胞对 GBM 患者的疗效提供了令人信服的数据和理论依据。
转录组学方法可扩大肿瘤治疗选择并优化临床试验
摘要背景：目前的肿瘤临床药物开发模式存在很大的局限性，因为早期试验中患者入组率高，III 期研究中药物失败率高。目的：整合转录组学来选择患者有可能提高任何靶向治疗或免疫治疗的精准肿瘤学试验的速度和疗效。方法：使用 WINTHER 数据库中转移和正常器官匹配组织中的相对基因表达水平来计算机模拟估计特定治疗对各种转移性实体瘤的潜在临床益处。结果：例如，与类似的正常组织相比，肿瘤组织中 c-MET 及其配体 HGF 的高 mRNA 表达与较短的总生存期 (OS；p < 0.0001) 相关，并且可能构成转移性实体瘤患者预后的独立预后标志物，这表明可以确定最有可能从 MET 靶向治疗中受益的患者。在非小细胞肺癌和结直肠癌 (CRC) 中研究了几种免疫治疗靶点 (PD-L1、CTLA4、TIM3、TIGIT、LAG3、TLR4) 基因表达的预后价值，这可能有助于优化其抑制剂的开发，并开辟新途径，例如使用抗 TLR4 治疗转移性 CRC 患者。结论：这种计算机模拟方法有望大幅减少患者入组率，同时提高疗效的速度和早期迹象的检测率。该模型可能显著有助于降低毒性。总之，我们的模型旨在克服当前方法的局限性。
新型 AAV 介导的基因组编辑疗法可改善甲基丙二酸血症小鼠模型的健康和生存
甲基丙二酸血症 (MMA) 是一种先天性代谢错误，主要是由线粒体甲基丙二酰辅酶 A 变位酶基因 (MMUT) 突变引起的。MMA 患者经常出现代谢失代偿，这可能会危及生命。为了模拟 MMA 患者的饮食限制和代谢失代偿，我们在 MMA 的 Mmut 缺陷小鼠模型中开发了一种新型蛋白质控制饮食方案，并证明了 mLB-001 的治疗益处，mLB-001 是一种无核酸酶、无启动子的重组 AAV GeneRide TM 载体，旨在通过同源重组将小鼠 Mmut 插入内源性白蛋白基因座。给新生或成年 MMA 小鼠单次静脉注射 mLB-001 可在高蛋白饮食刺激下防止体重减轻和死亡。经过编辑的肝细胞表达功能性 MMUT 蛋白，并在 Mmut 缺陷小鼠中随时间扩增，表明相对于患病细胞，其具有选择性生长优势。在具有人源化肝脏的小鼠中，使用 mLB-001 的人类同源物治疗导致移植的人类肝细胞中位点特异性基因组编辑和转基因表达。总之，这些发现支持开发 hLB-001，该药物目前正在对患有严重 MMA 的儿科患者进行临床试验。
什么方法可以改善英格兰最脆弱人群的生活 - ...
早期干预基金会 (EIF) 代表独立审查小组进行了此次审查，以支持其通过循证干预改善弱势儿童生活的雄心壮志，这些干预措施可能成为加强当地家庭支持服务的一部分。它考虑了如何通过有证据表明改善弱势儿童生活机会的政策、实践和干预措施来改善这群儿童的结果。它包括有证据表明从一开始就防止虐待儿童发生的活动，以及有证据表明在虐待发生时阻止或减少其影响的干预措施。虽然这次审查是为了支持对儿童社会保障独立审查 5 的建议的回应，但它也与所有致力于在地方和国家层面改善对弱势家庭的支持的人有关。
具有有限脱靶效应的双 gRNA 方法可在体内纠正 C9ORF72 重复扩增
设计。我们为所有实验设置了阳性和阴性对照，并根据阳性和阴性对照的表现包括或排除数据点。我们使用 SPSS 来评估数据是否符合统计方法的假设，如果假设不满足，我们将调整为其他统计方法。生物复制是对生物学上不同的样本进行平行测量以捕获随机的生物学变异，这与技术复制不同，技术复制是对同一样本进行重复测量，代表多个独立测量。在免疫印迹、Southern 印迹和 GUIDE-seq 测定中，重复次数是指独立的细胞培养。对于体内和体外 RNA 焦点测量，重复次数是指