XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System激动
CD40 激动剂抗体的 II 期试验
摘要 ◥ 目的：晚期黑色素瘤患者在抗 PD-1 治疗期间或治疗后病情进展很常见。索替加利单抗是一种 CD40 激动剂抗体，具有独特的表位特异性和 Fc 受体结合谱，针对激活表达 CD40 的抗原呈递细胞进行了优化。临床前数据表明，CD40 激动剂与抗 PD1 联合使用可以克服对抗 PD-1 的耐药性。患者和方法：我们进行了一项多中心、开放标签、II 期试验，以评估索替加利单抗 0.3 mg/kg 和纳武单抗 360 mg 联合治疗，每 3 周用于在 PD-1 抑制剂治疗后确认病情进展的晚期黑色素瘤患者。主要目的是确定客观缓解率 (ORR)。结果：共纳入 38 名受试者并可评估其安全性。33 名受试者可评估其活性。观察到 5 例确认的部分缓解 (PR)，ORR 为 15%。两例 PR
双特异性抗体重定向合成激动剂受体改性T细胞针对黑色素瘤
背景肉瘤是间充质细胞起源的一个异源性群体，通常很难以较差的预后治疗。大约30％的肉瘤的特征是表达充当致癌驱动因素的融合蛋白。脱落的小圆形细胞肿瘤（DSRCT）是由病原体EWSR1-WT1融合事件定义的典型融合驱动的肉瘤。所得的EWSR1-WT1致癌融合蛋白包含与正常自我蛋白不同的共有氨基酸序列。我们假设克隆保守的融合蛋白可能会产生共享或公共新抗原（NeoAgs）的免疫原性子集（NEOAGS），这可能是新型免疫治疗方法的靶标。使用HLA免疫沉淀/质谱法（HLA-IP/MS）屏幕的方法和结果，我们确定了从EWSR1- WT1融合蛋白的Junctim中得出的9-氨基酸肽序列（SsygQQS EK），均经常出现在HLA-WT1融合蛋白中，并在HLA-a*03中均出现。结合同源肽。我们证实了相同的肽序列在生理上由HLA-A*03 + DSRCT细胞呈现。使用带有MS识别的NEOAG的荧光团偶联的HLA-Multimers（Dextramers），我们检测到在HLA + DSRCT患者子集中结合融合NEOAG的循环T细胞，确认了免疫原性。随后，我们使用融合NEOAG特异性T细胞的体外抗原指导的克隆膨胀来隔离n = 3 HLA-A*03限制性，n = 1 HLA-A*11限制性融合NeoAg反应性克隆。使用单细胞测序，我们检索了由这些T细胞表达的T细胞受体（TCR）的TCRAB基因序列，并将其克隆到逆转录病毒表达载体中。多克隆CD8 + T细胞被检索到的TCR基因结合融合融合的葡萄晶剂，而不是载有病毒肽的控制葡萄糖剂。此外，表达候选TCR的CD8 + T细胞与表达必要的HLA等位基因和EWSR1-WT1融合的细胞稳健上调TNF A，并特别裂解HLA + DSRCT细胞。有趣的是，我们确定了一个独特的TCR，该TCR以肽范围的方式结合了融合NEOAG，该方式可以特异性地裂解HLA-A*03 +和-a*11 + dsRCT细胞，但没有在HLA-A*02的上下文中使用融合NeoAg。这意味着单一的TCR治疗可能覆盖所有北美DSRCT患者的36％。结论我们的数据表明，复发性EWSR1-WT1融合的连接是自然处理的，并在DSRCT细胞普遍存在的HLA等位基因的背景下进行了预处理。这些发现确定了融合派生的公共NEOAG是融合驱动的恶性肿瘤的可行的治疗靶标的来源。这项工作为针对EWSR1-WT1和其他复发性致癌融合的新型T细胞基于T细胞的疗法的临床翻译奠定了基础。
TLR激动剂作为预防病毒感染的疫苗佐剂：概述
TOL样受体（TLR）激动剂作为有效的佐剂，在疫苗研究中引起了人们的注意，因为它们增强了免疫反应的能力。这项研究的重点是它们在提高针对关键病毒感染的疫苗功效方面的应用，包括乙型肝炎病毒（HBV），丙型肝炎病毒（HCV），人类免疫缺陷病毒（HIV），SARS-COV-2，SARS-COV-2，Thrpyenza病毒，以及西尼罗病毒，包括West Nile virus，包括West Nile virus，Cirus。疫苗对于预防微生物感染（包括病毒）至关重要，佐剂在调节免疫反应中起着至关重要的作用。但是，仍然有许多疾病缺乏有效的疫苗或免疫反应有限，对人类健康构成了重大威胁。使用TLR激动剂作为病毒疫苗配方中的佐剂有望提高疫苗有效性。通过为特定病原体调整佐剂，例如HBV，HCV，HIV，SARS-COV-2，流感病毒和黄素病毒，可以引起保护性免疫，可以引起对慢性和新兴感染性疾病的保护性免疫。
GLP-1受体激动剂的药物基因组学：基因组
摘要：本综述将概述有关将较差的血糖控制与血栓形成风险增加的机制相关的机制的概述。糖尿病患者死亡的主要原因是中风和心血管疾病。显着的发病率与血栓形成的风险增加有关，导致心肌梗塞，缺血性中风和周围血管疾病，以及这些事件的后遗症，包括功能能力，心力衰竭和截肢的丧失。虽然血小板活性增加，促凝结和内皮功能障碍直接影响这种风险，但将较差的血糖控制与增加的血小板风险增加的分子机制尚不清楚。本综述强调了糖尿病和高血糖患者中血栓形成的复杂机制。翻译后修饰（例如O-Glcnacylation）在控制糖尿病的蛋白质功能中起着至关重要的作用。然而，由于O-Glcnacylation的复杂调节和多个变量的潜在参与，O-Glcnacylation的作用仍然很糟糕。需要进一步的研究来确定O-Glcnacylation对特定疾病过程的确切影响。
类视黄酸 X 受体激动剂作为免疫系统的选择性调节剂用于治疗癌症
与其他核受体异二聚化后，类视黄酸 X 受体 (RXR) 可充当配体依赖性转录因子，调节影响癌症众多特征的关键信号通路的转录。通过控制炎症和免疫反应，激活 RXR 的配体可以调节肿瘤微环境。这些必需受体的几种小分子激动剂已被合成。从历史上看，RXR 激动剂被用于抑制癌细胞生长，但最近的药物发现计划筛选出用于抑制炎症或激活免疫细胞的新分子。贝沙罗汀是第一个成功的有效治疗分子靶向 RXR 的例子；这种药物被批准用于治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤，目前仍被用作这种疾病的标准治疗方法。目前还没有其他 RXR 激动剂获得 FDA 批准，但正在开发几种有前途的新型化合物。在这篇综述中，我们概述了 RXR 信号调节炎症和肿瘤免疫的多种机制。我们还讨论了 RXR 依赖性免疫细胞调节在治疗或预防癌症方面的潜力以及随之而来的挑战和机遇。
GLP-1激动剂 - Medtech朋友或敌人？
分析师认为，在未来5年中，GLP-1激动剂的销售预测将是什么样的，为什么？据估计，Ozempic，Wegovy，Rybelsus，Mounjaro和Trulicity的前五名资产估计占全球2023年Pro Forma销售的约90％。主要是肥胖的其他迹象，在未来五年内推动了许多预测的GLP-1激动剂销售增长，Mounjaro预测将增长最快。虽然Ozempic和Wegovy模仿GLP-1激素，但Mounjaro影响了一种称为葡萄糖依赖性胰岛素多肽的代谢激素，并显示证据表明它可以实现所有销售GLP-1的GLP-1激动剂的最佳减肥效率。根据分析师的共识，这种动态的驱动器可预测2028年的销售额约为210亿美元（见图3）。
与使用GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（表1）是两种用于治疗2型糖尿病（T2DM）的新型药物类别。两个类别靶向肠降凝蛋白系统，并增加内源性激素GLP-1的作用，该激素GLP-1通过刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，减慢胃排空并促进饱腹感来调节血糖水平。尽管对T2DM的管理通常需要组合疗法，但美国食品药物管理局（FDA），美国糖尿病协会（ADA）和美国临床内分泌学协会（AACE）（AACE）还是建议同时使用GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂，因为在这些型机构中不提供其他益处，因此不提供其他好处。1-3虽然并发治疗没有临床益处，但它可能会增加副作用的风险和与多药相关的其他负面结果。
GIP/GLP-1辅助因素，GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂快速参考指南
ASCVD，动脉粥样硬化心血管疾病； CKD，慢性肾脏疾病； CVD，心血管疾病； DKA，糖尿病性酮症酸中毒； GIP，葡萄糖依赖性胰岛素多肽；胃肠道，胃肠道； GLP-1，胰高血糖素样肽-1； HF，心力衰竭； HFPEF，心力衰竭，保留射血分数；我，抑制剂； RA，受体激动剂； SGLT2，钠 - 葡萄糖共转运蛋白2; su，磺酰脲； tzd，噻唑烷二酮。
r e v i e w评估口服小分子胰高血糖素样肽1受体激动剂danuglipron在2型
简介：糖尿病（DM）是一个重大的全球健康问题，2型DM（T2DM）非常普遍。胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA），例如Danuglipron，在T2DM管理中提供了潜在的好处。此荟萃分析研究了Danuglipron的安全性和功效，重点是不良结果和血糖参数。方法：根据PRISMA指南，在PubMed，Scopus和Cochrane库中进行了系统搜索，涉及Danuglipron。使用Cochrane风险工具用于质量评估。不良结果（腹泻，恶心，呕吐，头痛，食欲降低，消化不良，头晕）和血糖参数，例如HBA1C的变化，空腹血浆葡萄糖（FPG）和体重。结果：包括2021年至2023年发布的四个RCT。Both doses of Danuglipron were associated with diarrhea (RR=2.66, 90% CI: 1.32 to 5.35, p=0.02), nausea (RR=5.5, 90% CI: 3.4 to 8.88, p<0.00001), and vomiting (RR=5.98, 90% CI: 2.93 to 12.23, p=0.0001).The 120mg dose showed decreased appetite (RR=3.46, 90% CI: 1.57 to 7.62, p=0.01), dyspepsia (RR=4.04, 90% CI: 1.93 to 8.43, p=0.002), and dizziness (RR=5.08, 90% CI: 1.45 to 17.82, p=0.03).减少HbA1c（SMD -1.09，90％CI -1.39至-0.8，p <0.00001），FPG（SMD -1.10，90％CI -1.46至-0.46至-0.75两种剂量都观察到p <0.00001）。结论：Danuglipron展示了T2DM中血糖控制和体重减轻的潜力。不良结果包括腹泻，恶心，呕吐和食欲减少，并具有与剂量相关的作用。在考虑Danuglipron进行T2DM管理时，临床医生必须权衡收益与副作用。关键字：糖尿病，胰高血糖素样肽1受体激动剂，丹金利普伦，不良结果，血糖参数
α阻滞剂与5-α还原酶的心血管结局... 医学量身定制的食物不安全和2型糖尿病的餐食：食品方案作为糖尿病药物（FAME-D）试验 基于区块链的零信任供应链安全性与深入强化学习集成了库存优化 发展低血糖风险评分以识别高... 对患者的试验观察研究报告了虚拟综合医学组访问中长期共vid患者的结果指标 全国出生缺陷预防研究参与者的阻塞性心脏缺陷的基因组范围的关联研究 制造传感网络物理化的计算设计管道 种族/族裔少数族裔造血细胞移植后体积和生存的趋势 严重而持久的神经性厌食症 使用CRISPR和小分子来实现基因表达的剂量依赖性激活，这些分子募集了内源性染色质机械 开发外围限制的5-HT2B部分激动剂用于治疗肺动脉高压
利益冲突披露：拉图尔博士报告说，在提交的工作之外收到了Target RWE和Amgen，Inc的咨询费。佩特博士报告说，在研究过程中，国家老化研究所和国家前进的转化科学中心获得了赠款。Stürmer博士报告说，在北卡罗来纳州北卡罗来纳州迁移和临床科学研究所的比较有效性研究总监，北卡罗来纳大学（UNC UNC）临床和转化科学奖的北卡罗来纳州翻译和临床科学研究所的比较有效性研究总监中，已提交的工作和工资支持以外收到股票。来自制药公司（Novo Nordisk）的Boehringer Ingelheim，Astellas和Sarepta），以及来自Nancy A. Dreyer博士对流行病学系的慷慨贡献，UNC在Chapel Hill。Stürmer博士报告说，在诺华，罗氏和诺沃斯诺迪斯特拥有股票。 Jonsson博士报告称，通过与Abbvie，Astellas，Boehringer Ingelheim，GSK，GSK，GSK，Sarepta，Sarepta，Sarepta，Theeda和UCB Bioscience和UCB Biocter委员会成员的临时委员GSK发票并付给了UNC Chapel Hill，以及Epidivian的流行病学和临床顾问委员会成员。 Jensen博士报告说，为α-1肾上腺素能受体激动剂疗法发布了11,213,514 B2的专利。 没有其他披露报告。Stürmer博士报告说，在诺华，罗氏和诺沃斯诺迪斯特拥有股票。Jonsson博士报告称，通过与Abbvie，Astellas，Boehringer Ingelheim，GSK，GSK，GSK，Sarepta，Sarepta，Sarepta，Theeda和UCB Bioscience和UCB Biocter委员会成员的临时委员GSK发票并付给了UNC Chapel Hill，以及Epidivian的流行病学和临床顾问委员会成员。Jensen博士报告说，为α-1肾上腺素能受体激动剂疗法发布了11,213,514 B2的专利。没有其他披露报告。