CDK4/细胞周期蛋白 D 激酶是开发抗癌疗法的一个有吸引力的药理学靶点,特别是对于 KRAS 突变的肺癌患者,这些患者预后不良,目前尚无可用的靶向疗法。尽管已经开发出几种 ATP 竞争性 CDK4 抑制剂用于抗癌治疗,但它们的特异性和有效性有限。方法:作为 ATP 竞争性抑制剂的替代品,我们设计了一种钉合肽来靶向 CDK4 和细胞周期蛋白 D 之间的主要界面,并表征了其物理化学性质和与细胞周期蛋白 D1 结合的亲和力。结果:我们证实了肺癌患者的 CDK4/细胞周期蛋白 D 水平与 KRAS 突变之间存在正相关性。钉合肽能迅速有效地进入细胞,抑制肺癌细胞中的 CDK4 激酶活性和增殖。小鼠肺内给药可使其在原位肺肿瘤中保留,并与 Abemaciclib 联合使用时完全抑制其生长。结论:针对 CDK4 和细胞周期蛋白 D 之间主要界面的钉合肽为肺癌患者提供了有希望的治疗前景。
1 中国北京北京大学2号计算机科学技术系2北京北京北京大学AI行业研究所3中国北京7福吉安省脑衰老和神经退行性疾病的关键主要实验室,基础医学科学学院,福建医科大学,福建,富士,富士,纳米材料和纳米安全的纳米材料和纳米安全性生物医学效应的主要实验室中国北京大学 *应致辞:wangzh@iccas.ac.cn,liuyang2011@tsinghua.edu.cn,majianzhu@tsinghua.edu.edu.cn中国北京北京大学2号计算机科学技术系2北京北京北京大学AI行业研究所3中国北京7福吉安省脑衰老和神经退行性疾病的关键主要实验室,基础医学科学学院,福建医科大学,福建,富士,富士,纳米材料和纳米安全的纳米材料和纳米安全性生物医学效应的主要实验室中国北京大学 *应致辞:wangzh@iccas.ac.cn,liuyang2011@tsinghua.edu.cn,majianzhu@tsinghua.edu.edu.cn中国北京北京大学2号计算机科学技术系2北京北京北京大学AI行业研究所3中国北京7福吉安省脑衰老和神经退行性疾病的关键主要实验室,基础医学科学学院,福建医科大学,福建,富士,富士,纳米材料和纳米安全的纳米材料和纳米安全性生物医学效应的主要实验室中国北京大学 *应致辞:wangzh@iccas.ac.cn,liuyang2011@tsinghua.edu.cn,majianzhu@tsinghua.edu.edu.cn中国北京北京大学2号计算机科学技术系2北京北京北京大学AI行业研究所3中国北京7福吉安省脑衰老和神经退行性疾病的关键主要实验室,基础医学科学学院,福建医科大学,福建,富士,富士,纳米材料和纳米安全的纳米材料和纳米安全性生物医学效应的主要实验室中国北京大学 *应致辞:wangzh@iccas.ac.cn,liuyang2011@tsinghua.edu.cn,majianzhu@tsinghua.edu.edu.cn中国北京北京大学2号计算机科学技术系2北京北京北京大学AI行业研究所3中国北京7福吉安省脑衰老和神经退行性疾病的关键主要实验室,基础医学科学学院,福建医科大学,福建,富士,富士,纳米材料和纳米安全的纳米材料和纳米安全性生物医学效应的主要实验室中国北京大学 *应致辞:wangzh@iccas.ac.cn,liuyang2011@tsinghua.edu.cn,majianzhu@tsinghua.edu.edu.cn
图 2:(a) 在 SIXS 光束线 (SOLEIL) 进行实时研究的实验装置,(b) 入射角为 α i 的掠入射散射几何。指示了反射的 x 射线束。显示了布拉格角 2 θ 处主 Pd(111) 布拉格反射的指向几何。由于掠入射几何,动量转移 q = kf − ki 与表面法线 n 成角度 θ − α i 。ki 和 kf 分别是入射和散射 x 射线束的波矢。通过扫描探测器角度 δ 和 γ 获得 XRD 图。在沉积过程中,2D 探测器监测白色矩形指示的区域。
一维 HEC-RAS 在复杂河网中的洪水演算非稳定流中被广泛使用和熟知(Baldassarre 和 Montanari,2009),并且还有一个好处,就是它可以在互联网上免费获取。SOBEK-RURAL 在流体动力学计算中使用完整的圣维南方程,是一种在水力洪水演算中执行 1D 和 2D 非稳定流分析的有效软件(Deltares,2010)。此外,Deltares 免费为本研究工作提供 SOBEK-RURAL,即使它不是免费提供的。由于这些原因,1D HEC-RAS 和 1D2D SOBEK-RURAL 用于本研究工作,但是有许多可用的水力和水文建模软件程序。
Oracle完全致力于多样性和包容性。Oracle尊重和价值观拥有多种劳动力,从而增加了思想领导和创新。作为我们建立一种更具包容性文化的计划的一部分,对员工,客户和合作伙伴产生积极影响,我们正在努力从产品和文档中删除不敏感的术语。我们还必须注意与客户现有技术保持兼容性的必要性,并需要确保服务连续性随着Oracle的产品和行业标准的发展而需要。由于这些技术限制,我们消除不敏感术语的努力正在进行中,并且需要时间和外部合作。
(未通过同行评审认证)是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2025年1月8日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.01.07.631691 doi:biorxiv preprint
摘要 社交媒体中的仇恨言论是一个日益严重的问题,会对个人和整个社会产生负面影响。社交媒体平台上的版主需要技术支持来检测有问题的内容并做出相应的反应。在本文中,我们开发并讨论了最适合为使用人工智能 (AI) 协助人类版主的决策支持系统创建高效用户界面的设计原则。我们对三个设计周期内的各种设计方案进行了定性和定量评估,共有 641 名参与者。除了测量感知易用性、感知有用性和使用意图外,我们还进行了一项实验,以证明 AI 可解释性对最终用户感知的认知努力、感知的信息量、心理模型和 AI 可信度的重大影响。最后,我们与软件开发人员一起测试了获得的设计知识,他们对所提出的设计原则的可重用性评价为高。
审稿人: - ACS Nano(2018、2019) - ACS Omega(2021、2021) - Physical Review Letters(2019、2021) - International Journal of Heat and Mass Transfer(2021、2021、2022) - International Communications of Heat and Mass Transfer(2022、2023、2023、2023) - Applied Thermal Engineering(2019、2024) - Cell Reports Physical Science(2021) - Proceedings of the National Academy of Sciences(2021) - Chemical Society Reviews(2022) - Langmuir(2022、2023) - Advanced Materials Interfaces(2023) - Nature Communications(2023、2023) - Chemical Reviews(2023) - Nature(2024)
纸和笔仍然是系统工程师用来捕捉系统模型的最常用工具。它们提高了生产力并促进了协作和创造力,因为用户不需要遵守计算机辅助系统工程 (CASE) 工具中通常用于系统建模的正式符号。然而,将白板上绘制的模型数字化到 CASE 工具中仍然是一项困难且容易出错的活动,需要工具专家的知识。在过去十年中,从符号推理转向机器学习已成为许多领域提高软件应用程序性能的自然选择。自然素描和在线识别领域也不例外,大多数现有的素描识别器都依赖于预先训练的符号集来增加对识别器结果的信心。然而,这种性能的提高是以信任为代价的。缺乏信任直接源于神经网络结果缺乏可解释性,这阻碍了系统工程团队对其的接受。解决方案不仅应兼具性能和稳健性,还应赢得人类用户的毫无保留的支持和信任。虽然文献中的大多数作品都倾向于性能,但需要更好地将人类感知研究纳入方程式以恢复平衡。本研究提出了一种用于自然素描的方法和人机界面,使工程师能够使用交互式白板捕获系统模型。该方法结合了符号人工智能和机器学习的技术,以提高性能,同时不影响可解释性。该方法的关键概念是使用经过训练的神经网络在全局识别过程的上游将手写文本与几何符号分离,并使用合适的技术(OCR 或自动规划)分别识别文本和符号。该方法的主要优点是它不依赖任何其他交互方式(例如虚拟键盘)来注释具有文本属性的模型元素,并且保留了建模助手结果的可解释性。用户实验验证了界面的可用性。