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Tak-659 和紫杉醇对患有...的患者进行的 I 期研究
背景：紫杉醇耐药限制了初始临床获益患者的治疗持久性。脾脏酪氨酸激酶 (SYK) 过度表达被认为是一种可能的耐药机制。这项 I 期试验评估了 SYK 抑制剂 TAK-659 联合紫杉醇对晚期紫杉烷难治性实体瘤患者的安全性和初步活性。患者和方法：晚期实体瘤患者在紫杉烷类药物治疗后病情出现进展，在第 1、8 和 15 天静脉输注紫杉醇，并每天口服 TAK-659，每 28 天为一个周期。剂量递增期包括 6 个以不同剂量水平治疗的队列；剂量扩展期包括以最高剂量水平治疗的卵巢癌患者。毒性使用美国国家癌症研究所不良事件常用术语标准 5.0 版进行分级。使用《实体肿瘤疗效评价标准》1.1 版评估疗效。结果：我们的研究纳入了 49 名患者。未达到最大耐受剂量，但在较高剂量水平下观察到了较高的不良事件发生率。没有治疗相关的死亡。最常见的任何级别的治疗相关不良事件是天冬氨酸氨基转移酶升高（n = 31；63%）、丙氨酸氨基转移酶升高（n = 26；53%）、中性粒细胞计数减少（n = 26；53%）和白细胞计数减少（n = 26；53%）。大多数不良事件为 1 级或 2 级。在 44 名可评估疾病的患者中，12 名（27%）的总体反应最佳为疾病稳定，其中 3 名患者的疾病稳定时间延长，4 名患者（9%）获得部分反应。结论：紫杉醇和 TAK-659 的联合疗法显示出初步活性，可能克服了对紫杉烷类疗法的耐药性，并且在晚期实体瘤患者中具有可耐受的安全性。关键词：I 期试验、紫杉醇、TAK-659
多抗原靶向 T 细胞疗法治疗复发/难治性乳腺癌患者
摘要目的：过继转移、离体扩增的多抗原靶向 T 细胞 (multiTAA-T) 代表了一种新的、潜在有效且无毒的乳腺癌 (BC) 治疗方法。在这项首次人体试验中，我们研究了向复发/难治/转移性 BC 患者施用靶向肿瘤表达抗原 Survivin、NY-ESO-1、MAGE-A4、SSX2 和 PRAME 的多 TAA T 细胞的安全性和临床效果。材料和方法：多 TAA T 细胞产品是从接受过大量治疗的所有亚型转移性或局部复发性不可切除 BC 患者的外周血中生成的，并以 2 × 10 7 /m 2 的固定剂量水平输注。患者间隔 4 周接受两次细胞输注，并确定安全性和临床活性。细胞在门诊环境中施用，并且未经淋巴细胞清除化疗。结果：所有患者均患有雌激素受体/孕激素受体阳性的 BC，其中一名患者还患有人类表皮生长因子受体 2 阳性。没有治疗相关毒性，输注耐受性良好。在接受并输注多 TAA T 细胞的 10 名接受过大量治疗的患者中，9 名病情出现进展，而一名接受过 10 种疗法的患者病情稳定时间延长（5 个月），这与针对靶抗原的 T 细胞体内扩增和持续存在有关。此外，在 7/10 名接受多 TAA 输注后的患者中观察到抗原扩散和针对一系列非靶向肿瘤抗原的 T 细胞内源性激活。结论：多 TAA T 细胞耐受性良好，并可诱导难治性 BC 患者的病情稳定。这与体内 T 细胞扩增、持续存在和抗原扩散有关。这种方法的未来方向可能包括其他策略，以增强多 TAA T 细胞对 BC 患者的治疗效果。
IXYS COLORADO Directed Energy, Inc. PVX-2506 脉冲 IV 测试脉冲器
1.0 一般说明 PVX-2506 脉冲发生器设计用于对高达 50 伏和 10 安的半导体器件进行脉冲 IV（电流-电压）特性分析。它也非常适合需要高电流、精密电压脉冲的其他应用。半导体器件的 IV 特性是频率和温度的函数。曲线追踪器和其他“DC”测试系统通常会逐步通过一系列栅极电压，并在每个栅极电压下扫描整个测量范围内的漏极电压。该器件在每个点基本上达到热平衡和电子（半导体陷阱）平衡，产生与实际 RF 操作特性不同的测试特性。通过使用 PVX-2506 对器件进行脉冲处理并在脉冲期间进行测量，可以在器件升温之前进行测量。这可以避免与传统“DC”测试相关的热效应，更接近器件在高频下运行时的特性，并且不会激活半导体“陷阱”。 PVX-2506 采用双向 MOSFET 输出级设计，采用 DEI 的 DE 系列快速功率 MOSFET。此设计提供快速上升和下降时间，过冲、下冲和振铃最小，稳定时间快。这种受控电压波形允许被测设备 (DUT) 在几百纳秒内稳定电压，从而允许在设备开始加热之前进行 IV 测量。可以将静态（偏置）电压施加到脉冲发生器，允许 DUT 保持在非零电压，然后在此电压之上或之下脉冲。PVX-2506 需要输入门信号、脉冲 (VHIGH) 和可选静态 (VLOW) 直流电源输入。输出脉冲宽度和频率由输入门信号控制。输出电压幅度由输入 VHIGH 和可选 VLOW 直流电源幅度控制。前面板控制和监视器提供了在脉冲模式下运行或切换到直流模式的灵活性，在该模式下，VHIGH 电源产生的直流电压直接施加到 DUT。提供集成仪器质量电压和电流探头，以方便脉冲数据采集。输出脉冲通过创新的低阻抗电缆发射。该电缆的设计保持了输出脉冲的保真度，而不会引入脉冲失真或振铃，并提供了一种方便的方法来
利用抗 CD3×抗 GD2 双特异性抗体武装 T 细胞靶向治疗难治性/复发性神经母细胞瘤和骨肉瘤
摘要 背景 接受抗 GD2 单克隆抗体治疗的神经母细胞瘤 (NB) 和微小残留疾病的儿童中观察到生存获益，这促使我们研究抗 CD3×抗 GD2 双特异性抗体 (GD2Bi) 武装 T 细胞 (GD2BAT) 的安全性和潜在临床益处。临床前研究表明 GD2BAT 对 GD2+ 细胞系具有高细胞毒性，从而启动了复发/难治性患者的 I/II 期研究。 方法 3+3 剂量递增 I 期研究 (NCT02173093) 涵盖了 9 名可评估的患者，他们患有 NB (n=5)、骨肉瘤 (n=3) 和促纤维增生性小圆细胞肿瘤 (n=1)。患者每周接受两次 GD2BAT 输注，剂量分别为 40、80 或 160×10 6 GD2BAT/kg/ 输注，同时辅以每日白细胞介素 2（300,000 IU/ m 2 ）和每周两次粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（250 µg/m 2 ）。II 期研究重点关注 NB 患者，剂量 3 水平为 160×10 6 GD2BAT/kg/输注。结果 在入组的 12 名患者中，有 9 名完成了 I 期治疗，没有剂量限制性毒性。所有患者均出现了轻度且可控制的细胞因子释放综合征，表现为 2-3 级发烧/发冷、头痛和偶尔出现的低血压，最长可持续到 GD2BAT 输注后 72 小时内。GD2 抗体相关疼痛轻微。 I 期和有限 II 期的中位总生存期 (OS) 分别为 18.0 个月和 31.2 个月，合并 OS 为 21.1 个月。I 期 NB 患者具有完全骨髓反应，总体病情稳定。在 II 期，12 名患者中有 10 名可评估：1 名获得部分反应，3 名显示临床益处，病情稳定时间延长。超过 50% 的可评估患者在 GD2BAT 后对 GD2+ 靶标表现出增强的免疫反应，如干扰素-γ (IFN- γ ) EliSpots、Th1 细胞因子和/或趋化因子所示。结论本研究证明了高达 160×10 6 细胞/kg/输注的 GD2BAT 的安全性。加上治疗后内源性免疫反应的证据，我们的研究结果支持在更大规模的 II 期临床试验中进一步研究 GD2BAT。
结合刺激与双模电荷平衡和时域流水线记录的 CMOS BD-BCI
基于皮层脑电图 (ECoG) 的双向脑机接口 (BD-BCI) 引起了越来越多的关注，因为：(1) 需要同时进行刺激和记录以恢复人类的感觉运动功能 [1] 和 (2) 良好的空间分辨率和信号保真度以及临床实用性。在刺激方面，这种 BD-BCI 可能需要 >10mA 的双相电流来引发人工感觉，以及 >20V 的电压顺应性以适应各种生物阻抗 [1]。两个刺激相之间的电荷不匹配会导致电压积累，从而造成电极腐蚀和组织损伤。现有的电荷平衡 (CB) 技术，例如电荷包注入 (CPI) [2] 和基于时间的电荷平衡 (TCB) [1]，会在脉冲间隔内产生 CB 电流，导致不必要的二次感觉和过度的刺激伪影 (SA)。对于记录，低输入参考噪声 (IRN) 是获取小神经信号 (NS) 所必需的，而大动态范围 (DR) 则是容纳大 SA 所必需的。现有的记录系统采用 SAR [1] 或连续时间 delta-sigma (CT-ΔΣ) [3] ADC（图 4）。前者由于 DAC 不匹配而具有有限的 DR，而后者则受到环路延迟内大幅度尖锐 SA 引起的失真的影响。尽管在 [4] 中，ΔΣ-ADC 的采样频率会自适应地变化以适应 SA，但所需的稳定时间很长。为了解决上述问题，本文提出了一种基于 ECoG 的 BD-BCI，其中包括：(1) 具有双模基于时间的电荷平衡 (DTCB) 的高压 (HV) 刺激系统和 (2) 高动态范围 (HDR) 时域流水线神经采集 (TPNA) 系统。图 1 描绘了所提出的 BD-BCI。刺激系统包括 4 个刺激器，每个刺激器包括一个 8 位分段电流控制 DAC 和一个 HV 输出驱动器，用于生成刺激脉冲。为了执行 CB，每个刺激器都采用具有 2 种模式的 DTCB 环路，即无伪影 (AL) TCB 和脉冲间有界 (IB) TCB 模式。3 阶 II 型 PLL 为基于时间的量化创建所需的时钟。记录系统有 4 个通道，每个通道都采用低增益模拟前端 (LG-AFE)、HDR 电压时间转换器 (VTC)、两步流水线 (TSP) TDC 和一个数字核心，其中操作模式由状态机控制。受 [1] 的启发，所提出的 DTCB 的工作原理如图 2 所示。AL-TCB 监测电极电压 V ESn -V CM （1≤n≤N；此处，N=4）并调整后续刺激脉冲的幅度而不产生额外的 SA，而当 |V ESn -V CM | 过大而需要立即去除电荷时，IB-TCB 在下一个刺激脉冲之前完成 CB。在第一个 T CC 开始时，如果 |V ESn - V CM |≤V TH,AL （V TH,AL 是标志着需要立即去除电荷的过电位阈值），则 AL-TCB 导通，并且 V ESn - V CM 在第一个 T CC 周期内由 VTC 和 TDC 数字化。然后将数字数据 D TDCn 馈送到通道间干扰消除 (ICIC) 模块，该模块可补偿由于多极刺激导致的通道间干扰 (ICI) 引入的电压误差。接下来，数字直流增益增强器 (DDGB) 有助于提高 CB 精度，而不会降低 AL-TCB 环路稳定性。为了执行 CB，AL-TCB 的电流（例如，I AL-Cn ）（其大小由 DDGB 输出 D ALn 控制）被添加到后续刺激电流中以调整其大小。相反，仅当 |V ESn -V CM |>V TH,AL 时，IB-TCB 才会开启并在一个 T IP 内的几个 T CC 中执行 CB，直到 |V ESn - V CM |