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神经退行性疾病相关淀粉样蛋白的液-液相分离罗韵怡1,2
神经退行性疾病是由细胞和神经元在大脑和周围神经系统的功能丧失引起的疾病，包括阿尔茨海默氏病（AD），帕金森氏病（PD），杏仁核外侧硬化症（ALS）以及额叶摄取症状（FTD）和其他。由于对神经退行性疾病的病理机制不完全理解，目前可用的治疗方法只能减轻某些相关症状，并且仍然缺乏有效的治疗方法。大多数神经退行性疾病具有常见的细胞和分子机制，这是淀粉样蛋白样蛋白聚集体和包含体的形成。神经退行性疾病中蛋白质聚集体的广泛存在表明它们在疾病发生和进展中的特殊作用。长期以来，成核和聚集被认为是蛋白质骨料形成的唯一途径。然而，最近的研究表明，这些蛋白可能会经历另一个聚集过程，即液相分离介导的聚集。相分离是生物分子通过弱的多价相互作用形成动态凝结的过程。在这些冷凝物中，生物分子浓度高度富集，并且仍然与外部环境保持动态交换。相分离是由弱的多价相互作用（例如静电，π相关，氢键和疏水相互作用）介导的。对于特定分子，它们的相分离行为可能主要由一个或某些相互作用介导。但是，生活系统中的相互作用更为复杂。有很多工作着眼于在各种系统中做出重大贡献的相互作用类型。这些发现可能有助于我们进一步了解序列上的小扰动者如何改变相位分离行为，以及为什么自然发生的突变会产生重要的生理和生物物理效应。在活生物体中进行相分离的蛋白质通常包含本质上无序的区域（IDR）或本质上无序的蛋白质（IDP）。淀粉样蛋白通常具有这种特征。这样的IDR/ IDP没有稳定的折叠结构，并且以动态形式存在于解决方案中。由于缺乏清晰的三维结构，IDR/IDP具有更高的动力和灵活性，因此为分子间接触和相互作用提供了更多机会。近年来，研究人员表明，许多神经退行性疾病与淀粉样淀粉样蛋白样蛋白可以进行相分离，这表明淀粉样蛋白样蛋白和病理学的相行为之间存在潜在的关联。在这里，我们总结了有关几种神经退行性疾病相关的淀粉样蛋白的相分离和聚集的最新研究，包括Aβ，TAU，α-突触核蛋白，TDP-43和SOD1。它们是与神经退行性疾病相关的典型病理蛋白，并且已被证明与过去几十年中相关疾病具有很高的相关性。他们的共同特征是患者中发现的淀粉样蛋白聚集体。最近的研究表明，它们也具有相分离的特性，这可能与病理聚集体的形成相关。因此，我们总结了这些淀粉样蛋白的相位行为的最新研究，这可能带来调节相关病理过程和治疗疾病的潜在机会。我们希望本文可以帮助加深对神经退行性疾病中蛋白质的病理机制的理解，并激发疾病治疗的新思想。
丙酸氟替卡松；沙美特罗辛萘甲酸酯
一般而言，FDA 的指导文件并不规定具有法律约束力的责任。相反，指导描述了该机构当前对某个主题的想法，除非引用特定的监管或法定要求，否则应仅将其视为建议。机构指导中的“应该”一词的使用意味着建议或推荐某事，但不是要求。活性成分：丙酸氟替卡松；沙美特罗昔萘酸酯剂型：粉末途径：吸入强度：0.1 mg/inh；EQ 0.05 mg 碱基/inh，0.25 mg/inh；EQ 0.05 mg 碱基/inh，0.5 mg/inh； EQ 0.05 mg 碱基/inh 推荐的研究：两种选择：(1) 四项体外生物等效性研究、一项比较特性研究和两项以药代动力学终点为目的的体内生物等效性研究，或 (2) 两项体外生物等效性研究、一项以药代动力学终点为目的的体内生物等效性研究和一项比较临床终点生物等效性研究 I. 选项 1：四项体外生物等效性研究、一项比较特性研究和两项以药代动力学终点为目的的体内生物等效性研究 为了通过此选项证明生物等效性，测试 (T) 产品与参考标准 (RS) 产品相比，在非活性成分或配方的其他方面应当没有差异，这些差异可能会显著影响活性成分的局部或全身利用度。例如，T 产品可以在质量 (Q1) 1 和定量 (Q2) 2 上与 RS 产品相同，以满足非活性成分没有差异。
沙库巴曲/缬沙坦 (Entresto™)
体重至少 50 公斤的患者 97/103 毫克，每日两次 参考文献： 1. Yancy CW、Jessup M、Bozkurt B 等人。2017 年 ACCF/AHA 心力衰竭管理指南：美国心脏病学会基金会/美国心脏协会实践指南工作组报告。循环 2017；136(6)：e137-e161。 2. McMurray J、Adamopoulos S、Anker S 等人。2012 年 ESC 急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南。欧洲心力衰竭杂志。2012；14：803-869。doi：10.1093/eurjhf/hfs105。 3. McMurray J、Packer M、Desai A 等人。血管紧张素-脑啡肽酶抑制与依那普利在心力衰竭中的比较。 N Eng J Med . 2014;371:993-1004. doi:10.1056/NEJMoa1409077. 4. ENTRESTO（沙库巴曲和缬沙坦）[处方信息]。新泽西州东汉诺威：诺华制药，2021 年 2 月。
决定-/CP.27 沙姆沙伊赫实施计划
25. 还欢迎通过第 -/CP.27 14 和 -/CMA.4, 15 号决定，建立圣地亚哥网络的体制安排，以避免、尽量减少和处理与气候变化不利影响有关的损失和损害，使其全面投入运作，包括支持其发挥授权作用，促进在地方、国家和区域各级为特别容易受到气候变化不利影响的发展中国家实施相关方针提供技术援助，并申明决心在 2023 年前通过公开、透明、公平和中立的甄选程序，按照第 -/CMA.4 16 和 -/CP.27 17 号决定第 17-18 段概述的程序，选出圣地亚哥网络秘书处的东道国；
沙姆沙伊赫实施计划。决定草案
69. 赞赏地欢迎技术执行委员会与气候技术中心和网络 31 的第一个 2023-2027 年联合工作方案，该方案将促进实现《公约》和《巴黎协定》目标所需的转型变革，邀请缔约方和利益攸关方与技术执行委员会及气候技术中心和网络合作和参与，以支持实施联合工作方案活动，包括技术需求评估、行动计划和路线图，承认关于向技术机制提供的支持在支持实施《巴黎协定》方面的有效性和充分性的第一次定期评估最后报告中的结论，32 并决定应在全球盘点中审议其中确定的主要挑战；
