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胶质母细胞瘤干细胞的代谢分析揭示了丙酮酸羧化酶作为关键存活因子和潜在的治疗靶标
©作者2024。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。这是根据Creative Commons Attribution-非商业许可（https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/）分发的开放访问文章，允许在任何媒介中在任何媒介中进行非商业重复使用，分发和复制，前提是原始工作被正确引用。有关商业重复使用，请联系reprints@oup.com，以获取转载和翻译权以获取转载。所有其他权限都可以通过我们的restrionlink服务通过我们网站上文章页面上的“权限链接”获得，请联系journals.permissions.permissions@oup.com。
将取代的咪唑替替替翁表征为新的丙酮酸羧化酶抑制剂
丙酮酸羧化酶（PC）与多种疾病有关，包括2型糖尿病，癌症和细菌/病毒感染。但是，目前没有能够在体外和体内精确操纵PC活性的分子工具。本论文描述了1,3二取代的咪唑替替替翁的鉴定和表征，是金黄色葡萄球菌PC的新型有效，选择性和可渗透的变构抑制剂。基于动力学，结构和生物物理数据，假设这类抑制剂可以在PC上的非催化“ EXO结合”位点结合。据报道，此EXO结合位点对于催化至关重要，但以前尚未被认为是可药物的位置。本论文还表明，与未激活的PC相比，变构激活的PC对小分子抑制的敏感性明显较小。这一发现为针对人类PC的小分子抑制剂的发展提出了一个重要的新考虑。由于人类PC需要通过乙酰-COA激活催化活性，因此必须针对PC的变构激活形式进行未来的药物发现工作。最后，提供了体外证据，以反驳最近的说法，即两种天然产物Erianin和Anemoside B4是人类PC的抑制剂。本文提交了一个战略框架，以推动针对人类PC的药物发现。它概述了优化的筛选程序，并探讨了鉴定激活人PC抑制剂的可能途径。总体而言，这项工作大大提高了针对人PC的化学探针的开发，并最终有助于扩大用于研究PC在疾病中作用的可用工具包。
工程乙酰辅酶A羧化酶旁路
在整个进化过程中，大多数酿酒酵母菌株都失去了合成生物素的能力，生物素是几种羧化酶的必不可少的辅助因子。结果，必须从环境中吸收必需的维生素或其前体，并经常在发酵中补充以达到高细胞密度。与生物素无关的酿酒酵母菌株的工程是消除对外部生物素供应的需求。在此，我们通过工程旁乙酰辅酶A羧化酶（一种在合成脂肪酸的合成中的基本生物素依赖性酶）来描述了与生物素无关的酵母菌菌株的构建。除了无生物素培养基中的生长量完全挽救外，与生物素相比，酿酒酵母菌株的生长显着改善。除了其工业相关性之外，此处报道的酵母菌菌株在基础研究领域可能很有价值，例如，用于开发新的选择标记或提高生物蛋白 - 链霉亲蛋白技术在生物系统中的多功能性。
乙酰辅酶 A 羧化酶 1 控制脂滴-过氧化物酶体轴，是内分泌抗性 ER+ 乳腺癌的脆弱点
靶向芳香化酶可剥夺 ER + 乳腺癌中的雌激素，是治疗此类肿瘤的有效方法。然而，药物耐药性是尚未得到满足的临床需求。长期雌激素缺乏 (LTED) ER + 乳腺癌细胞的脂质组学分析（芳香化酶抑制剂耐药性模型）显示细胞内脂质储存增强。功能代谢分析表明，脂滴与过氧化物酶体（我们发现它们在 LTED 细胞中富集且活跃）一起控制氧化还原稳态并赋予耐药肿瘤代谢适应性。这种重编程由乙酰辅酶 A 羧化酶 1 (ACC1) 控制，其靶向选择性地损害了 LTED 存活率。然而，添加支链脂肪酸和超长链脂肪酸可逆转 ACC1 抑制，这一过程由过氧化物酶体功能和氧化还原稳态介导。这些发现的治疗相关性在芳香化酶抑制剂治疗的患者样本中得到验证。最后，针对 ACC1 减少了耐药患者来源的异种移植瘤的生长，从而确定了一个可针对性的枢纽，以对抗 ER + 乳腺癌中获得雌激素独立性。
莱茵衣藻乙酰辅酶A羧化酶（CrACCase）的计算机基因组编辑鉴定和功能蛋白变化
莱茵衣藻中的乙酰辅酶a羧化酶（CrACCase）是一种编码三酰甘油（TAG）和脂质（油体）合成的基因。CrACCase基因研究很少，尚未进行过计算机或体内遗传改造。在本研究中，我们为基因组编辑，特别是CrACCase提供了生物信息学精确信息。本研究旨在构建sgRNA并预测CrACCase假定突变蛋白的功能区域。根据分子鉴定结果，可以对最佳的CrACCase（GeneBank XM_001703135）进行计算机遗传改造。本研究中最佳的潜在 sgRNA 构建体为 GCGTCTGCTCAATCACACGGCGG、TTGAGGTCGGAACTCCAGCGG 和 AGGCAATACCCTCAATTGGGTGG，效率值分别为 79.27%、68.25% 和 65.17%。获得的最佳寡核苷酸 sgRNA 具有一个带有 NGG 的原间隔区相邻基序 (PAM) 位点，尤其是 CGG 和 TGG 的形式。工程化的 CrACCase 基因突变的位置位于莱茵衣藻基因组的 XM_001703135.1:1089 区域，尤其是在负链中。预测 CrACCase 蛋白具有 ACC 的羧基转移酶亚基、假定 PCC 的羧基转移酶亚基、酵母乙酰辅酶 A 羧化酶的人源化羧基转移酶结构域和乙酰辅酶 A 羧化酶的结构。 CrACCase 基因中的移码突变的变化影响了残基 D:C 92、95、111 和 114 处配体-蛋白结合位点功能区的结构变化，这些位点是锌离子结合位点。这种结构变化导致 CrACCase 蛋白的功能发生变化。这种生物信息学信息对于将来对 CrACCase 进行体内基因组编辑非常重要，这样就可以获得具有最高 TAG 产量或最高生物柴油（油体）产量的突变体。分子生物学家和生物技术专家可以将对莱茵衣藻中 CrACCase 基因的操纵应用于脂质百分比最高的其他微藻生物，以增加未来的生物能源产量。
丙酮酸羧化酶在人类疾病中的作用
抽象的丙酮酸羧化酶（PC）是一种非整酶酶，在包括糖生成，从头脂肪酸合成，氨基酸合成和葡萄糖诱导的胰岛素分泌的各种细胞代谢途径中起着至关重要的作用。在几种啮齿动物模型中一直与代谢综合征有关。在过去的十年中累积数据清楚地表明，PC表达的失调与人类的2型糖尿病有关，而小鼠模型中PC表达的靶向抑制降低了肥胖性和改善饮食诱导的2型糖尿病的胰岛素敏感性。最近的研究还表明，PC在几种癌症中强烈参与肿瘤发生，包括乳腺癌，非细胞肺癌，胶质母细胞瘤，肾癌和胆囊。对这些癌症的系统代谢组学分析，将丙酮酸羧化作为一种必不可少的代谢枢纽，将Oxaloacetate的下游代谢物的碳骨骼馈入各种细胞组件的生物合成，包括包括膜脂质，核苷酸，核苷酸，氨基酸对照和氨基酸对照。在几种癌症中抑制PC表达的抑制作用或下调显着损害了它们的生长体内和体内的生长，引起人们对PC作为抗癌靶标的关注。PC还通过与可以促进或阻断病毒感染的免疫监测相互作用来表现出月光功能。在某些致病细菌中，PC对于其毒力表型的感染，复制和维持至关重要。