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事情变得越来越复杂——重新审视 p53-MDM2-ARF 三角在肿瘤发生和癌症治疗中的作用
肿瘤抑制因子 p53 在致癌应激下介导的抗肿瘤机制是我们的身体对抗癌症发生和发展的最强大武器。因此，具有显著 p53 调节活性的因子一直是癌症研究界关注的焦点。其中，MDM2 和 ARF 被认为是最具影响力的 p53 调节因子，因为它们分别具有抑制和激活 p53 功能的能力。MDM2 通过促进泛素化和蛋白酶体介导的 p53 降解来抑制 p53，而 ARF 通过与 MDM2 物理相互作用以阻止其访问 p53 来激活 p53。这种对 p53-MDM2-ARF 功能三角的传统理解指导了过去 30 年来 p53 研究的方向以及基于 p53 的治疗策略的发展。在此期间，我们对这个三角关系的了解不断增加，特别是通过识别 p53 独立的 MDM2 和 ARF 功能，发现了许多未被充分重视的连接这三种蛋白质的分子机制。通过识别它们之间的拮抗和协同关系，我们对利用这些关系开发有效癌症疗法的考虑需要相应地更新。在这篇综述中，我们将重新审视有关 p53-MDM2-ARF 肿瘤调节机制的传统观点，重点介绍有助于现代看待它们关系的有影响力的研究，并总结针对该途径进行有效癌症治疗的持续努力。对 p53-MDM2-ARF 网络的重新认识可以带来创新方法来开发新一代基因信息和临床有效的癌症疗法。
解析小鼠胃肿瘤发生的遗传和微环境因素
Zhenghao Lu, 1,4 Ailing Zhong, 2,4 Hongyu Liu, 2,4 Mengsha Zhang, 2,4 Xuelan Chen, 2 Xiangyu Pan, 2 Manli Wang, 2 Xintong Deng, 2 Limin Gao, 3 Linyong Zhao, 1 Jian Wang, 2 Yi Yang, 2 Qi Zhang, 2 Baohong Wu, 2 Jianan Zheng, 2 Yigao Wang, 1 Xiaohai Song, 1 Kai Liu, 1 Weihan Zhang, 1 Xiaolong Chen, 1 Kun Yang, 1 Xinzu Chen, 1 YingLan Zhao, 2 Chengjian Zhao, 2 Yuan Wang, 2 Lu Chen, 2 Zongguang Zhou, 1 Jiankun Hu, 1, * Yu Liu, 2, * and Chong Chen 1,5, * 1 Gastric Cancer Center and Laboratory of Gastric Cancer, State Key Laboratory of Biotherapy, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan 610041, China 2 State Key Laboratory of Biotherapy, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan 610041, China 3 Department of Pathology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan 610041, China 4 These authors contributed equally 5 Lead contact *Correspondence: hujkwch@126.com (J.H.), yuliuscu@scu.edu.cn (Y.L.), chongchen@scu.edu.cn (C.C.)
纤溶酶原激活剂1和肝病中的肿瘤发生
纤溶酶原途径通过纤维蛋白溶解调节ECM结构的稳态。纤溶酶原通过纤溶酶原激活剂（PAS）转化为纤溶酶：在各种组织中组织型PA（TPA）和尿激酶型PA（UPA），导致蛋白水解。纤溶酶原激活剂抑制剂1（PAI-1）是纤溶酶原途径的主要调节剂，参与调节TPA/ UPA活性（图1A）。pai-1是丝氨酸蛋白酶抑制剂基因家族的成员，主要由内皮产生，并在各种细胞类型上表达，例如脂肪细胞，巨噬细胞，心肌细胞和成纤维细胞。pai-1基因表达受许多转录因子和细胞类型的影响，并受细胞因子和生长因子的密切调节，包括转化生长因子-β（TGF-β），白介素1β（IL-1β），表皮生长因子（EGF）和胰岛素。具体而言，受伤的细胞会响应各种损害
一种针对低氧微环境中癌症干细胞的小分子策略并防止肿瘤发生
摘要：乳腺癌由异源亚植物组成，这些原则决定了预后和对化学疗法的反应。在这些亚群中，癌细胞数量非常有限。这些细胞被称为乳腺癌干细胞（BCSC），被认为是转移和复发的原因。因此，它们是许多乳腺癌患者看到的不利结果的主要贡献者。BCSC在低氧小众中更为普遍。这是一个被认为对它们的增殖，干性和自我更新至关重要的氧气剥夺环境，但也使BCSC高度难以耐受性化学治疗方案。在这里，我们报告了一种小分子构建体AZCDF，该构建体允许BCSC的治疗靶向，并且在正常难治性的低氧肿瘤环境中具有有效性。已经开发了一个相关的系统，即允许CSC成像的AZNAP。将几个设计元素合并到AZCDF中，包括CAIX抑制剂乙酰唑胺（AZ），以促进MDA-MB-231 CSC中的定位，一个二甲基硝基苯基亚基作为低氧触发器，以及3,4-二二二苯二氮二氮的curcumin culcumin（CDFFFF）均读取的均读取。这允许AZCDF作为易缺氧的分子平台，该平台有选择地靶向BCSC，从而降低了CSC迁移，肿瘤的生长延迟并降低了肿瘤发生率，这可以通过体外和体内研究的组合来证明。据我们所知，这是第一次证明靶向CSC的小分子可以防止动物模型中的肿瘤发生。■简介
肿瘤发生中的中性粒细胞 - Orbilu
摘要：中性粒细胞 - 被认为是病原体的简单杀手和对CER研究的不引人注目的杀手 - 现在已承认其在肿瘤发生过程中的作用。中性粒细胞被募集到肿瘤微环境中，在那里它们变成了与肿瘤相关的中性粒细胞（TAN），并能够启动和促进肿瘤进展和转移。相反，已经记录了中性粒细胞的抗肿瘤性特性，突出了这些多形核白细胞（PMN-L）的多功能性质和高多核局部性可塑性。在这里，我们剖析了棕褐色在癌症中的矛盾作用，并专注于可能是治疗靶标的选定功能方面。的确，靶向棕褐色功能的关键点在于可以诱导免疫液压状态，从而导致不必要的副作用。对与不同癌症类型中不同棕褐色功能相关的机制的更深入的了解对于定义能够诱导和维持反肿瘤微环境的适当的治疗策略是必要的。
一举两得：新型抗癌疗法可预防肿瘤发生且无心脏毒性
抗癌治疗最严重的副作用之一是心血管毒性，这严重限制了传统和靶向肿瘤治疗的有效使用（Cameron and Chen，2018；Herrmann，2020）。治疗相关的心血管疾病涉及多种疾病，从血栓栓塞、中风、系统性和肺动脉高压、心肌炎、心律失常甚至心源性猝死，这些疾病共同导致了癌症患者的发病率和死亡率的增加。除了心血管损害之外，相当一部分癌症患者还患有急性或慢性肾脏疾病，需要肾脏替代疗法（Czifra et al., 2013；Barta et al., 2014），导致心房和心室心律失常、心力衰竭和其他不良反应的风险增加（Szabó et al., 2020）。尽管如此，心力衰竭患者中癌症患病率的增加表明，导致这两种疾病的共同分子触发因素和风险因素 ( de Boer et al., 2019 ; Meijers and De Boer, 2019 )。无论血流动力学是否受损，心力衰竭都会通过分泌各种循环因子来刺激肿瘤发展 ( Meijers et al., 2018 ; Richards, 2018 )，这表明心力衰竭与肿瘤发生之间存在因果关系。这些关联鼓励开发新的心脏安全策略，以提高癌症治疗的有效性 ( Hetey et al., 2017 ; Boros-oláh et al., 2019 )。 MAPK/ERK 通路是多种恶性肿瘤抗肿瘤治疗的主要靶点之一，因为该通路的功能获得性突变与 90% 以上的癌症有关（Nissan 等人，2013；Smorodinsky-Atias 等人，2020）。该级联涉及受体酪氨酸激酶 (RTK)、RAS GTPase、RAF 激酶 (MAP3K)、MEK (MAP2K) 的顺序激活，最终磷酸化 ERK (MAPK)（Lee 等人，2020）。活化的 ERK（细胞外信号调节激酶）位于级联的底部，磷酸化数百个细胞浆和细胞核靶点（Plotnikov 等人，2015），这些靶点介导相反的信号通路，导致细胞存活、凋亡、癌症生长或心脏功能障碍（图 1）。
![新型Imidazo [2,1-B]恶唑衍生物抑制上皮细胞转化和三重阴性乳腺癌肿瘤发生](/simg/8/8cb41599534813df43fef0fecba9a9d026b41d93.webp)
新型Imidazo [2,1-B]恶唑衍生物抑制上皮细胞转化和三重阴性乳腺癌肿瘤发生
摘要。背景/目标：进行了这项研究，以评估面板下一代测序（NGS）的临床实用性，并研究遗传改变的频谱及其在神经母细胞瘤中的临床意义。患者和方法：来自41例神经母细胞瘤病例的福尔马林固定的，被填充的档案样品用于靶向测序。结果：总共确定了145个体细胞突变，包括51个同义词，86个错义，3个废话，2个Frameshift删除，2个剪接位点和1个框内缺失突变。最常见的突变基因是碱（9个错义突变）。公共拷贝数变化（CNV）在2p24.2处放大，并在11q22.3和1p36.21处删除。ALK突变在4S或4S的患者中更常见（0％vs. 33.3％，P = 0.017）。在27例高风险疾病患者中，5-
p53 DNA结合合作的磷酸化控制平衡肿瘤发生和老化的Oleg timofeev 1，Lukas Koch 1，康斯坦丁NIEDERAU 1，ALI
摘要◥翻译后修饰对于调节转录因子p53至关重要，该转录因子p53以高度合作的方式结合DNA，以控制众多肿瘤抑制程序的表达。在这里，我们在DNA结合域中在高度保守的丝氨酸残基（人类S183/ S185，小鼠S180）的磷酸化中降低了DNA结合的合作性，从而显示了DNA结合的合作性。为探索这种抑制性磷酸化在体内的作用，生成了新的磷酸化 - 确定的p53-S180A敲入小鼠。染色质免疫沉淀测序和S180A敲入细胞的RNA测序研究表明DNA结合增强并增加了靶基因表达。在体内，这转化为骨髓的组织特异性脆弱性，导致造血干细胞的延伸，并损害DNA损伤后造血的适当再生。中位寿命显着从709天的野生型降低到仅568天
DDX5促进癌基因C3和Fabp1表达式，并驱动肠炎和肿瘤发生
在肠道的不同段中的肿瘤发生，并植入组织特异性致癌驱动因素。在结肠中，组成部分3（C3）激活是炎症和恶性肿瘤的主要因素。相比之下，小肠中的肿瘤发生涉及脂肪酸 - 结合蛋白1（FABP1）。然而，在肠道的不同部分中推动其表达式的上游机制知之甚少。在这里，我们报告说RNA结合蛋白DDX5与C3和Fabp1的mRNA转录本结合，以增强转录后的表达。在上皮细胞中敲出DDX5，保护小鼠免受肠道肿瘤的发生和葡萄糖硫酸盐（DSS）（DSS） - 诱导的结肠炎。鉴定DDX5是组织特异性致癌分子的常见上游调节剂，为肠道疾病提供了极好的治疗靶标。
NOD2通过靶向AMPK通路抑制肿瘤发生并增加肝细胞癌的化学敏感性
摘要 核苷酸结合寡聚化结构域 2 (NOD2) 是一种公认的先天免疫传感器，可启动针对病原体的强大免疫反应。据报道，许多先天免疫传感器在致癌作用中起着重要作用。然而，NOD2 在癌症中的作用尚不清楚。在这里，我们研究了 NOD2 在肝细胞癌 (HCC) 发展中的作用。我们证明 NOD2 缺乏会促进 N-亚硝基二乙胺 (DEN)/四氯化碳 (CCl 4 ) 诱导的 HCC 小鼠模型和异种移植肿瘤模型中的肝癌发生。体外研究表明，NOD2 充当肿瘤抑制因子并抑制 HCC 细胞的增殖、集落形成和侵袭。临床研究表明，在临床 HCC 组织中 NOD2 表达完全丧失或显著下调，并且 NOD2 表达的丧失与晚期疾病分期显着相关。进一步研究表明，NOD2 通过激活 5′-腺苷酸 (AMP) 活化蛋白激酶 (AMPK) 信号通路发挥其抗肿瘤作用，并且 NOD2 通过激活 AMPK 通路诱导细胞凋亡，显著增强 HCC 细胞对索拉非尼、仑伐替尼和 5-FU 治疗的敏感性。此外，我们还证明 NOD2 通过直接与 AMPK α -LKB1 复合物结合激活 AMPK 通路，从而导致自噬介导的 HCC 细胞凋亡。总之，这项研究表明 NOD2 通过直接激活 AMPK 通路在 HCC 细胞中充当肿瘤抑制因子和化疗调节剂，这表明通过上调 NOD2-AMPK 信号轴来治疗 HCC 是一种潜在的治疗策略。