脆弱点

乙酰辅酶 A 羧化酶 1 控制脂滴-过氧化物酶体轴，是内分泌抗性 ER+ 乳腺癌的脆弱点

靶向芳香化酶可剥夺 ER + 乳腺癌中的雌激素，是治疗此类肿瘤的有效方法。然而，药物耐药性是尚未得到满足的临床需求。长期雌激素缺乏 (LTED) ER + 乳腺癌细胞的脂质组学分析（芳香化酶抑制剂耐药性模型）显示细胞内脂质储存增强。功能代谢分析表明，脂滴与过氧化物酶体（我们发现它们在 LTED 细胞中富集且活跃）一起控制氧化还原稳态并赋予耐药肿瘤代谢适应性。这种重编程由乙酰辅酶 A 羧化酶 1 (ACC1) 控制，其靶向选择性地损害了 LTED 存活率。然而，添加支链脂肪酸和超长链脂肪酸可逆转 ACC1 抑制，这一过程由过氧化物酶体功能和氧化还原稳态介导。这些发现的治疗相关性在芳香化酶抑制剂治疗的患者样本中得到验证。最后，针对 ACC1 减少了耐药患者来源的异种移植瘤的生长，从而确定了一个可针对性的枢纽，以对抗 ER + 乳腺癌中获得雌激素独立性。