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World File Search System脯氨酸
2025; 15（7）：3143-3158。 doi：10.7150/thno.104722研究论文同种异体非蛋白质生成氨基酸BMAA疫苗破坏了免疫TOR
免疫疗法的基本问题是大多数类型的肿瘤中缺乏肿瘤特异性抗原，从而导致免疫耐受性。对于大约85％的微卫星稳定患者（MSS）结直肠癌（CRC），缺乏肿瘤新抗原会导致免疫疗法功效不佳。我们先前的研究表明，非蛋白酶脯氨酸（PRO）类似物氮氮杂氨酸-2-羧酸（AZE）的掺杂可能会产生突变的蛋白质，从而显着增强肿瘤细胞抗原性和抗肿瘤免疫反应。方法：为了激活更特异性的抗肿瘤免疫反应，副作用较少，我们利用了非蛋白质生成丝氨酸（SER）类似物β-N-甲基氨基氨基 - L-丙氨酸（BMAA），可以通过适当的速率将其用作Seryl TRNA合成酶将其掺入蛋白质中。BMAA掺入的新抗原，并在鼠CRC模型中选择了具有高抗原性的癌细胞富集肽，以制备基于BMAA的自组装纳米颗粒（SAN）。单细胞测序，以分析由SAN疫苗接种诱导的免疫反应，并结合Toll样受体7激动剂（TLRA）辅助和BMAA治疗。结果：San-TlrA接种BMAA治疗诱导了抗肿瘤免疫微环境。这种组合刺激了特定CD8 + T细胞的产生和靶向BMAA的IgG衰老的Neopitopes，最终促进了CRC鼠模型中的免疫激活，抑制肿瘤和延长生存率。这种方法为CRC免疫疗法提供了新的途径。此外，BMAA与SAN疫苗相结合，显着增强了免疫检查点抑制剂抗PD-1抗体的功效。结论：我们的发现提供了一种有前途的策略，用于使用BMAA人为地引入新抗原，这可以破坏免疫耐受性而不会破坏全身免疫平衡。
对糖和氨基酸信号在植物-微生物相互作用中的调节作用的新见解
由于人口不断增长，粮食安全问题变得十分重要。作为固着生物，植物已经进化出复杂的机制来应对病原体。植物的生长发育需要营养物质的获取和运输，这些营养物质介导植物细胞信号传导并激活促生长和/或抗病原体基因的表达。营养物质，包括糖和氨基酸，是高产作物生产所必需的，但也与植物-微生物相互作用密切相关。微生物利用多种策略来适应植物，包括增强根细胞表面以吸收营养、竞争环境营养、劫持植物营养以及改变细胞营养运输和信号传导。这些有益或有害的影响会导致植物微生物群的转变。因此，分析营养物质在植物防御中的作用对于提高施肥效率至关重要。镰刀菌穗枯病 (FHB) 严重威胁小麦的质量和产量。赵等人。对抗性基因型苏麦3号和感病基因型山农20接种禾谷镰刀菌后代谢产物进行了分析，结果表明，不同品种间部分氨基酸含量发生了明显变化，外源施用脯氨酸(Pro)和丙氨酸(Ala)可增强小麦对禾谷镰刀菌的抗性，而外源施用半胱氨酸(Cys)则加重小麦的感病性，说明小麦的氨基酸代谢与抗性密切相关。尖镰孢菌是引起烟草根腐病的主要病原菌，严重影响烟草的生长。200F 的毒力测定 . oxysporum 菌株的鉴定以及表达模式的鉴定表明基因与毒力水平呈正相关，并表明 ATP 合成酶基因通过抑制烟草中糖最终输出转运蛋白 (SWEETs) 的表达水平对 F. oxysporum 的毒力很重要 [Gai et al.]。根结线虫 Meloidogyne incognita 感染显著改变了拟南芥中 SWEETs 的表达水平。组织学和遗传分析表明，M. incognita 感染诱导 AtSWEET1 在瘿中特异性表达，突变
小细胞肺癌
富含脯氨酸的15（PRR15）是一种主要以其在胎盘发育中的作用而闻名的蛋白质。这项研究研究了非小细胞肺癌（NSCLC）中PRR15的表达，功能明显和基础机制。与正常的肺实质相比，NSCLC组织中的PRR15表达显着升高，其表达较高与不良临床结局相关。单细胞RNA测序确认在恶性肿瘤细胞群中确认PRR15。PRR15的表达在NSCLC组织中升高，来自局部治疗的患者以及一组原发性和已建立的NSCLC细胞。PRR15使用SHRNA或CRISPR/CAS9介导的敲除的耗竭显着抑制了增殖和迁移，同时促进了各种NSCLC细胞的凋亡。相反，使用慢病毒构建体增强细胞增殖和迁移的异位PRR15过表达。机械研究涉及PRR15在Akt-MTOR信号通路的激活中。通过SHRNA或CRISPR/CAS9介导的敲除对PRR15表达的抑制导致AKT和S6K磷酸化降低，而PRR15过表达导致原代人NSCLC细胞中的Akt-S6K信号扩展。 使用异种移植模型的体内研究进一步验证了PRR15的致癌作用，这表明PRR15敲低抑制了肿瘤的生长并减弱了Akt-MTOR激活。 这些发现共同强调了PRR15作为NSCLC中新型的致癌驱动力和治疗靶标的潜力。通过SHRNA或CRISPR/CAS9介导的敲除对PRR15表达的抑制导致AKT和S6K磷酸化降低，而PRR15过表达导致原代人NSCLC细胞中的Akt-S6K信号扩展。使用异种移植模型的体内研究进一步验证了PRR15的致癌作用，这表明PRR15敲低抑制了肿瘤的生长并减弱了Akt-MTOR激活。 这些发现共同强调了PRR15作为NSCLC中新型的致癌驱动力和治疗靶标的潜力。使用异种移植模型的体内研究进一步验证了PRR15的致癌作用，这表明PRR15敲低抑制了肿瘤的生长并减弱了Akt-MTOR激活。这些发现共同强调了PRR15作为NSCLC中新型的致癌驱动力和治疗靶标的潜力。
人类TDP-43的保守区域在结构上类似于膜结合蛋白FARP1和蛋白质伴侣Bag6和Cyp33
1a人类TDP-43（HSTDP-43）的示意图：NTD-氨基末端结构域，NLS-核定位信号，RRM-RNA识别基序，LCR-low复杂性区域；在RRM1中类似PIASE的序列和假定的聚集和RRM2中的纤维化启动序列被证明，并以粉红色显示顺式P225。1B HSTDP-43 NTD结构域与斑马鱼Farp1的Ferm结构域以及Dali产生的人类Bag6的泛素样域。1C的HSTDP-43残基的溶解倾向为绘制的TDP-43序列绘制的脂质结合区域无序；预测的脂质结合区域无序表示为黑色矩形，并根据HSTDP-43氨基酸序列编号。重组的1d噻铁黄素T荧光在37°C或65°C下在胆固醇（C）和磷脂酰胆碱（PC）的情况下在生理温度下或在65°C下在生理温度下或65°C下在生理温度下或65°C下在生理温度下孵育的HSTDP-43构建体和对照样品；误差线表示来自一式三份实验的平均值的标准误差。1E HSTDP-43 RRM1和小鼠TDP-43 RRM2主题达利生成的叠加到HSCYP33 RRM域的3D模型； MMTDP43 RRM2顺式Proline P225标有粉红色的星号。1f欧米茄生成的人，小鼠，鸡肉和鱼Farp1和TDP-43的多个序列比对，以及Zebra Fish Ferm域的二级结构元素相对于多个序列对齐信息的二级结构元素的二级结构元素；白色和黑色钻石分别代表了TDP-43和FARP1中的假定或实验确认的脂质结合残基。1G人和小鼠CYP33 RRM和PPIASE结构域的多个序列对齐，以及人和小鼠TDP-43 RRM1和RRM2基序； HSTDP-43 RRM1或HSCYP33 PPIASE域的二级结构元素的ESPRIPT生成的渲染相对于多个序列比对信息； TDP-43 rrm2中的顺式脯氨酸用粉红色的星号表示，并且在所有排列序列中，粉红色矩形突出显示了该位置。 CYP33参与底物结合的残基用白色球表示，其中一些与肽基prolyl prolyl cis-Trans异构化的HSCYP33残基由黑色球体表示，而催化HSCYP33 S239不包括由于空间限制而包括。
蛋白质蛋白结合物
a Department of Chemistry, University of Cambridge, Lensfield Road, CB2 1EW Cambridge, UK b Instituto de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, Avenida Professor Egas Moniz, 1649-028 Lisboa, Portugal *Email: gb453@cam.ac.uk Dek: A tyrosine-targeting bioconjugation reaction导致CAS9蛋白质肽结合物显示出细胞递送增加20倍。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci。0 C00940链接到“靶向酪氨酸靶向生物偶联反应”的链接残基半胱氨酸和赖氨酸是生物偶联化学的无可争议的拥护者。靶向其他氨基酸已被吹捧为改善蛋白质肽和蛋白质 - 蛋白质缀合物的合成的潜在方法，这些方法经过广泛研究，以其潜在的治疗能力，并用作理解生物学功能的工具。现在，加利福尼亚大学伯克利分校的一组研究人员针对溶剂曝光的酪氨酸残留物，以开发一种准备这种共轭物的方法。1，由于蛋白质的化学毒素不同，蛋白质肽和蛋白质 - 蛋白质结合物的合成可能很棘手，从而提出化学选择性和现场特异性挑战。2生物正交化学的使用已成功克服了其中的一些挑战，但通常需要冗长的合成才能掺入不自然的氨基酸。同时，使用天然蛋白质功能通常仅限于N-或C末端，或导致无选择的标记亲核残基（例如半胱氨酸或赖氨酸）。酶酪氨酸酶用于将溶剂暴露的酪氨酸残基氧化为Quinone官能团。由于这些原因，人们非常有兴趣扩展允许仔细阐述蛋白质体系结构的方法的工具箱。在他们在ACS Central Science发表的最新作品中，由Francis，Doudna和Fellman领导的团队描述了一种耦合两种生物分子的方法，分别含有酪氨酸和半胱氨酸残留物。随后，该组与硫化成分反应，从而导致两种底物之间形成新的共价键（图1）。这是基于团队以前在利用原位形成的奎因酮功能的经验，目的是与存在于脯氨酸残基和苯胺等生物分子上的其他亲核试剂的反应。3,4虽然大多数蛋白质通常贡献半胱氨酸或赖氨酸残基作为生物偶联反应的亲核成分，但形成了亲电矫正剂量子酮的形成，代表了一种有趣的Umpolung方法，具有潜力，可以扩展蛋白质生物偶联化学空间。
缺氧诱导因子2α促进保护性TH2细胞...
Hypoxia-inducible factor 2 α promotes protective Th2 cell responses during intestinal 1 helminth infection 2 3 Jasmine C. Labuda 1 , Tayla M. Olsen 1,2 , Sheenam Verma 1 , Samantha Kimmel 1 , Thomas H. 4 Edwards 3 , Matthew J. Dufort 3 , Oliver J. Harrison 1,4 5 6 1 Center for Fundamental Immunology, Benaroya Research美国华盛顿州西雅图研究所。7 2分子和蜂窝生物学计划，美国华盛顿州西雅图市华盛顿大学。8 3美国华盛顿州西雅图市贝纳罗亚研究所系统免疫学中心。9 4美国华盛顿州华盛顿大学华盛顿大学免疫学系。10 11通信：oharrison@benaroyaresearch.org 12 13摘要：TH2细胞必须感知并适应组织环境，以提供保护性宿主14免疫和组织修复。在这里，我们检查了促进Th2细胞15分化和功能的机制。单细胞RNA-seq 16分析来自小肠道椎板椎板的CD4 + T细胞17揭示了基因EPAS1的高表达，编码了转录因子缺氧缺氧诱导的18因子2a（HIF2α）。在体外，即使在非极化条件下，暴露于缺氧或遗传HIF2α激活也促进了Th2细胞19分化。在小鼠中，CD4 + T细胞中的HIF2α激活20在没有感染的情况下促进了肠道Th2细胞的积累，而HIF2α缺陷21受损的CD4 + T细胞介导的宿主对肠舵感感染的免疫免疫。24 25简介：肠蠕虫感染是全球最普遍的慢性感染26。我们的发现22确定了缺氧，氧调节的转录因子缺氧诱导因子2α23（HIF2α）是小肠内Th2细胞分化和功能的关键调节剂。Helminth infections are often associated with polarized “type 2” immunity, including 27 activation and accumulation of T helper 2 (Th2) cells, type-2 innate lymphoid cells (ILC2), tissue 28 basophils and eosinophils, elevated serum immunoglobulin E (IgE), alternative activation of 29 macrophages and alterations of epithelial differentiation and mucus production that统称30重塑感染的解剖部位2。免疫事件和31个组织重塑的类似级联反应引发局部组织病理学发生在过敏性疾病中，包括过敏32哮喘3。33 34指导屏障组织中Th2细胞分化的机制尚不清楚。35然而，证据支持组织微环境在建立36保护性Th2细胞分化和功能中的指导性作用，这是由染色质访问性37和/或基因表达的变化提供的，在将Th2细胞从淋巴结到本塞质体38组织4,5的TH2细胞转运后的基因表达。组织警报蛋白，包括IL-25，IL-33和TSLP是在39个屏障组织中产生的关键因素，这些因素在Helminth 40感染6,7期间共同促进2型免疫力和Th2细胞反应。在41个屏障组织中影响Th2细胞功能的组织环境中其他提示的身份仍有待鉴定。42 43缺氧诱导因子（HIF）是介导细胞的关键转录因子，对缺氧8的有机体反应4。Consisting of 3 family members, (HIF1 α , HIF2 α and HIF3 α , 45 encoded by Hif1a , Epas1 and Hif3a, respectively), HIFs are post-translationally modified in an 46 oxygen-dependent enzymatic cascade that regulates their stability, nuclear translocation, 47 binding to hypoxia-response elements (HRE) and transcription of低氧诱导基因8。48在常氧条件下，HIF蛋白通过氧气在关键的脯氨酸残基上通过氧气-49依赖性丙酰羟化酶（PHD）酶羟基氧化。通过50
亨特·弗雷泽
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