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World File Search System解旋酶
父母组蛋白的对称遗传有助于维护分化过程中小鼠胚胎干细胞的命运
大多数人乳腺癌取决于激素刺激的雌激素受体α（ER），并且对其抑制作用敏感。治疗耐药性在大多数晚期癌症中都产生，因为遗传改变会促进ER本身或ER靶基因的配体独立激活。虽然在某些情况下可以重新定位具有新的ER拮抗剂的ER配体结合结构域（LBD）可以起作用，但这些药物在许多遗传背景中在包括失去LBD或失去LBD的ER融合的许多遗传背景中无效。通过识别ER翻译的机制，我们在本文中提出了一种靶向ER且难以治疗ER变体的替代策略。我们发现ER翻译是独立的和MTOR抑制剂不敏感的，但取决于5'UTR元素，并且对MRNA解旋酶的翻译起始因子EIF4A（一种mRNA解旋酶）的药理抑制敏感。eIF4A抑制迅速降低了ER的ER和短寿命靶标的表达，例如Cyclin D1和Cyclin d-CDK复合物中乳腺癌细胞中的其他成分。这些作用转化为抑制多种非配体乳腺癌模型的生长，包括由缺乏配体结合位点的ER融合蛋白驱动的乳腺癌模型。EIF4A抑制的功效与ER降解器相结合时会增强。伴随抑制ER合成及其降解的诱导会导致ER表达和肿瘤生长的协同和持久的抑制作用。在组合治疗中已经观察到了多种临床反应，包括持久的回归。简介这些发现的临床重要性通过选择性EIF4A抑制剂Zotatifin的早期临床试验（NCT04092673）的结果证实，在转移性乳腺癌阳性乳腺癌患者中。这些数据表明，EIF4A抑制作用可能是治疗晚期ER+乳腺癌的有用新策略。
2025-单分子生物物理
本次会议将是在阿斯彭物理中心（ACP）举行的有关单分子生物物理学（SMB）的第12个双年展研讨会，该研讨会是在2001年成功的系列上建立的。SMB会议重点介绍了单分子生物物理学领域的最新进展，包括其实验和理论前沿。主题每年有所不同。过去的会议中涵盖的生物系统包括基于核酸的酶（聚合酶，拓扑异构酶，解旋酶等。），核酸（DNA，RNA），机械酶（肌球蛋白，动力蛋白，动力蛋白，ATP合酶，鞭毛运动）以及分子生理学（折叠/展开，结合，信号传导和其他生物结构变化）的方面。精选的实验技术包括高级荧光，光学镊子，磁性镊子，扫描的探针技术，纳米孔，冷冻电子显微镜和超分辨率技术。这个研讨会传统上吸引了实验者，计算科学家和理论家的混合。
核糖体引导粗线期 piRNA 在长基因间 piRNA 前体上形成
PIWI 相互作用 RNA (piRNA) 是一类对生育至关重要的小型非编码 RNA。在成年小鼠睾丸中，大多数 piRNA 源自缺乏注释开放阅读框 (ORF) 的长单链 RNA。在 piRNA 前体的切割过程中，piRNA 序列的定义机制仍然难以捉摸。在这里，我们展示了 80S 核糖体翻译 piRNA 前体的 5' 近端短 ORF (uORF)。然后，MOV10L1/Armitage RNA 解旋酶促进核糖体易位到 uORF 下游区域 (UDR)。核糖体结合的 UDR 是 piRNA 加工机制的靶标，经过加工的核糖体保护区成为 piRNA。核糖体和 piRNA 前体之间的双重相互作用模式决定了 uORF 上 piRNA 生物合成的不同要求
开发诱变SOS反应的抑制剂，该反应抑制了奎诺酮抗生素抗性的演变
是开发抗生素佐剂的新兴靶标是细菌DNA修复和SOS反应途径，它控制了细菌胁迫期间的超突变，水平基因转移，持久细胞的形成和毒力的上调。8 - 13个细菌基因组中的DNA损伤可能是由中性粒细胞在感染过程中产生的氧化爆发或诱导DNA双链断裂（DSB）的抗生素治疗的氧化爆发。在细菌中，DSB的修复是由主要在革兰氏阳性细菌或RECBCD中发现的酶复合物ADDAB启动的，主要是在革兰氏负面的。9 ADDAB和RECBCD是ATP依赖性解旋酶 - 通过DNA加工的复杂生化机理起作用的核酸酶，14-16最终导致3 0单链DNA产生。15多重
在SARS-COV-2复制和转录复合物中鉴定RNA聚合酶（NSP12）和解旋酶（NSP13）的抑制剂（NSP12）和解旋酶（NSP13）的 6G-增强新的智慧城市：调查 国际电力和能源系统杂志 结直肠癌启动子甲基化改变会影响谷氨酸离子受体AMPA型亚基4的表达4在结肠组织中潜在相关的替代同工型 使用二氧化碳激光器的浅表性腹膜子宫内膜异位症蒸发：长期单中心体验 keras/tensorflow用于免疫障碍的药物设计 酶抑制与药物化学杂志 根据鲁索利尼开始和治疗期间贫血的严重程度，骨髓纤维化患者的爆炸阶段发生率
冠状病毒含有RNA病毒中最大的基因组之一，编码与蛋白水解加工，基因组复制和转录有关的14-16个非结构性蛋白质（NSP），以及四种构建成熟Virion的核心的结构蛋白。由于跨冠状病毒的保护，NSP形成了一组有前途的药物靶标，因为它们的抑制作用直接影响病毒复制，因此会影响感染的进展。显示出一种由一种RNA依赖性RNA聚合酶（NSP12），一个NSP7，两个NSP8辅助亚基和两个解旋酶（NSP13）酶形成的最小但功能齐全的复制和转录复合物。我们的方法涉及NSP12和NSP13，以使多个起点干扰病毒感染的进展。在这里，我们报告了一种合并的体外重新利用筛选方法，确定了新的和确认报告的SARS-COV-2 NSP12和NSP13抑制剂。
对YAP/TAZ-TEAZ介导的基因调节和癌症生物学过程的新见解
DNA聚合酶θ（polθ）是在动物和植物中广泛保守的DNA修复酶。polθ使用短DNA序列同源性通过theta介导的末端连接来启动双链断裂的修复。POLθ的DNA聚合酶结构域位于C末端，并通过中央接头连接到N端DNA解旋酶 - 样域。polθ对于在发育过程中维持受损的基因组维护至关重要，保护DNA免受广泛的缺失，并限制了杂合性的丧失。使用polθ进行基因组保护的成本是，通常在维修部位删除或添加一些核苷酸。polθ的失活通常会增强细胞对DNA链破裂化学物质和辐射的敏感性。由于某些同源重组 - 有缺陷的癌症依赖于Polθ的生长，因此Polθ的抑制剂可能在治疗此类肿瘤中很有用。
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4型分泌系统是大型且用途广泛的蛋白质，可通过水平基因转移促进抗生素耐药性和其他毒力因子的传播。共轭类型4分泌系统依赖于放松酶来处理DNA以准备运输。trai来自研究良好的质粒PKM101就是一种这样的松弛酶。在这里，我们报告了TRAI与其底物DNA复合物的跨酯酶结构域的晶体结构，突出了共轭弛豫酶的保守DNA结合机理。此外，我们还提出了TRAI的跨酯酶结构域的APO结构，其中包括大多数动力的拇指区域。这使我们第一次可以看到DNA结合时拇指子域的大构象变化。我们还表征了跨酯酶结构域，解旋酶结构域和全长TRAI的DNA结合，缺口和宗教活动。与文献中的先前指示不同，我们的结果表明，来自PKM101的Trai转源酶结构域以保守的方式表现出R388和F质粒的同源物。
人类 RPA 激活 BLM 的双向 DNA 从缺口处解旋
摘要 BLM 是一种多功能解旋酶，在维持基因组稳定性方面起着关键作用。在 DNA 复制和修复的许多步骤中，它处理不同的 DNA 底物，但不处理缺口 DNA。然而，BLM 如何为各种功能做好准备仍然难以捉摸。在这里，使用组合单分子方法，我们发现当施加外部不稳定力时，大量 BLM 确实可以单向解开缺口的 dsDNA。令人惊讶的是，人类复制蛋白 A (hRPA) 不仅确保有限数量的 BLM 在减小的力下逐步解开缺口的 dsDNA，而且还允许 BLM 在完整和缺口的 ssDNA 上易位，从而产生双向解旋模式。这种激活需要 BLM 靶向缺口，并且溶液中存在游离 hRPA，而它们之间的直接相互作用是可有可无的。我们的研究结果展示了 BLM 的新型 DNA 解旋活性，这可能促进其在 DNA 修复中的功能转换。
核DHX9与STAT1合作以转录干扰素刺激的基因
RNA解旋酶DHX9已被广泛地描述为转录调节剂，这与其主要是核定位置一致。它也参与了识别细胞质中的RNA病毒。但是，没有体内数据来支持DHX9的抗病毒作用。同时，作为一种核蛋白，IF以及核DHX9如何促进抗病毒免疫仍然在很大程度上未知。在这里，我们产生了髓样特异性和肝细胞 - 特异性DHX9敲除小鼠，并确认DHX9对于体内RNA病毒感染的宿主抗性至关重要。通过DHX9缺乏小鼠的其他基因敲除MAV或STAT1，我们证明了核DHX9在调节I型干扰素下游的干扰素刺激的基因（ISG）表达中起着积极的作用。Mech-在干扰素刺激下，DHX9直接与STAT1结合，并将POL II招募到ISG启动子区域，以参与ISGS的STAT1介导的转录。共同发现了核DHX9在抗病毒免疫中的重要作用。