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双特异性抗体重定向合成激动剂受体改性T细胞针对黑色素瘤
背景肉瘤是间充质细胞起源的一个异源性群体，通常很难以较差的预后治疗。大约30％的肉瘤的特征是表达充当致癌驱动因素的融合蛋白。脱落的小圆形细胞肿瘤（DSRCT）是由病原体EWSR1-WT1融合事件定义的典型融合驱动的肉瘤。所得的EWSR1-WT1致癌融合蛋白包含与正常自我蛋白不同的共有氨基酸序列。我们假设克隆保守的融合蛋白可能会产生共享或公共新抗原（NeoAgs）的免疫原性子集（NEOAGS），这可能是新型免疫治疗方法的靶标。使用HLA免疫沉淀/质谱法（HLA-IP/MS）屏幕的方法和结果，我们确定了从EWSR1- WT1融合蛋白的Junctim中得出的9-氨基酸肽序列（SsygQQS EK），均经常出现在HLA-WT1融合蛋白中，并在HLA-a*03中均出现。结合同源肽。我们证实了相同的肽序列在生理上由HLA-A*03 + DSRCT细胞呈现。使用带有MS识别的NEOAG的荧光团偶联的HLA-Multimers（Dextramers），我们检测到在HLA + DSRCT患者子集中结合融合NEOAG的循环T细胞，确认了免疫原性。随后，我们使用融合NEOAG特异性T细胞的体外抗原指导的克隆膨胀来隔离n = 3 HLA-A*03限制性，n = 1 HLA-A*11限制性融合NeoAg反应性克隆。使用单细胞测序，我们检索了由这些T细胞表达的T细胞受体（TCR）的TCRAB基因序列，并将其克隆到逆转录病毒表达载体中。多克隆CD8 + T细胞被检索到的TCR基因结合融合融合的葡萄晶剂，而不是载有病毒肽的控制葡萄糖剂。此外，表达候选TCR的CD8 + T细胞与表达必要的HLA等位基因和EWSR1-WT1融合的细胞稳健上调TNF A，并特别裂解HLA + DSRCT细胞。有趣的是，我们确定了一个独特的TCR，该TCR以肽范围的方式结合了融合NEOAG，该方式可以特异性地裂解HLA-A*03 +和-a*11 + dsRCT细胞，但没有在HLA-A*02的上下文中使用融合NeoAg。这意味着单一的TCR治疗可能覆盖所有北美DSRCT患者的36％。结论我们的数据表明，复发性EWSR1-WT1融合的连接是自然处理的，并在DSRCT细胞普遍存在的HLA等位基因的背景下进行了预处理。这些发现确定了融合派生的公共NEOAG是融合驱动的恶性肿瘤的可行的治疗靶标的来源。这项工作为针对EWSR1-WT1和其他复发性致癌融合的新型T细胞基于T细胞的疗法的临床翻译奠定了基础。
两种在虚拟环境中移动的方法的比较：原地行走和交互式重定向行走
自虚拟现实诞生之初，在比参与者操作的物理空间更大的虚拟环境中移动一直是一项挑战。已经提出了许多不同的方法，例如基于操纵杆的导航、原地行走（参与者进行行走动作但在物理空间中静止不动）以及重定向行走（环境被秘密改变，给人一种在虚拟空间中走长直线但在物理空间中可能走圆圈的错觉）。每种方法都有其局限性，从模拟器晕动症到仍然需要比可用空间更多的物理空间。受 COVID-19 封锁的刺激，我们开发了一种新的运动方法，我们称之为交互式重定向行走。在这里，参与者真的在走路，但当到达边界时，会旋转虚拟世界，以便继续行走始终在物理边界内。我们进行了一项探索性研究，使用问卷以及基于参与者撰写的评论的定性反应（经过情绪分析），将这种方法与原地行走在存在感方面进行了比较。令人惊讶的是，我们发现较小的物理边界有利于交互式重定向行走，但对于长度超过大约 7 个成人步长的边界，原地行走方法是更可取的。
抗体介导的病毒表位递送到将EBV特异性CD8+ T细胞免疫重定向到癌细胞
T细胞朝向肿瘤细胞。 我们将免疫原性的EBV-BRLF1表位融合在蛋白酶裂解位点之前，与西妥昔单抗和曲妥珠单抗的重链和/或轻链的C末端。 我们评估了这些AEC，并发现，即使所有AEC都能够重定向EBV特定的T细胞，但与重链的C末端融合的AEC相比，与抗体的光链融合了相同的Epatope相比，具有较高的T细胞激活的AEC导致T细胞激活较高。 我们观察到所有AEC都取决于抗体靶标的存在，T细胞激活的水平与抗体靶标的表达水平相关，并且我们的AEC可以有效地将BRLF1表位传递给来自不同起源的癌细胞系（乳房，卵巢，卵巢，卵巢，肺，肺和宫颈癌和多个近骨瘤）。 此外，在体内，AEC有效地减轻了肿瘤负担并增加了总体存活率，这与免疫检查点阻滞相结合，甚至更长地延长了肿瘤负担。 我们证明了这些遗传融合的AEC的潜力，将有效的EBV特异性T细胞重定向到体外和体内的癌症。T细胞朝向肿瘤细胞。我们将免疫原性的EBV-BRLF1表位融合在蛋白酶裂解位点之前，与西妥昔单抗和曲妥珠单抗的重链和/或轻链的C末端。我们评估了这些AEC，并发现，即使所有AEC都能够重定向EBV特定的T细胞，但与重链的C末端融合的AEC相比，与抗体的光链融合了相同的Epatope相比，具有较高的T细胞激活的AEC导致T细胞激活较高。我们观察到所有AEC都取决于抗体靶标的存在，T细胞激活的水平与抗体靶标的表达水平相关，并且我们的AEC可以有效地将BRLF1表位传递给来自不同起源的癌细胞系（乳房，卵巢，卵巢，卵巢，肺，肺和宫颈癌和多个近骨瘤）。此外，在体内，AEC有效地减轻了肿瘤负担并增加了总体存活率，这与免疫检查点阻滞相结合，甚至更长地延长了肿瘤负担。我们证明了这些遗传融合的AEC的潜力，将有效的EBV特异性T细胞重定向到体外和体内的癌症。
癌症免疫疗法学会（SITC）的共识定义，用于免疫检查点抑制剂相关的免疫相关事件（IRAES）术语 双特异性抗体重定向合成激动剂受体改性T细胞针对黑色素瘤 343定义和治疗瞄准融合衍生的... T细胞中的基因工程糖酵解增加了其抗肿瘤功能 运动和免疫系统：采取步骤改善对癌症免疫疗法的反应 Blinatumomab作为后疗法
与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的抽象免疫相关不良事件（IRAE）在其临床表现中可能有很大差异，包括自然史，治疗结果和模式。由于缺乏常见或始终应用的术语，临床指南在IRAE管理中的应用可能是挑战性的。此外，鉴于临床经验的越来越多和有关伊拉斯的数据，人们对异质的自然历史，对治疗的反应以及这些毒性的模式有了更大的欣赏，目前尚未反映在IRAE指南中。此外，没有前瞻性试验数据可以告知管理伊拉斯的不同演示。认识到需要统一的术语对自然史，对治疗的反应和伊拉斯的模式，癌症免疫疗法协会（SITC）召集了一个共识小组，由学术医学，工业和监管机构的领先国际专家组成。使用修改后的Delphi共识过程，专家小组开发了用于文献中使用的IRAE术语的临床定义，包括与IRAE自然史有关的术语（即，重新发育，慢性活跃，慢性活动，慢性病，延迟/晚期发作），对治疗的响应（IE，类固醇固醇均反应均反应，固醇，固醇依赖性依赖性依赖性），IRA和IRA和IRA，IEE，IE IEE，IE IEE，IE IEE，IE。SITC开发了这些定义，以支持采用IRAES的标准化词汇，这将对IRAE临床实践指南的统一应用有影响，并实现未来的IRAE临床试验。
ABBV-383（一种 B 细胞成熟抗原 × CD3 双特异性 T 细胞重定向抗体）在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的 I 期首次人体研究
结果截至 2022 年 1 月 8 日，124 名患者（剂量递增 [0.025-120 mg]，n 5 73；剂量扩大 [60 mg]，n 5 51）接受了 ABBV-383；中位年龄为 68 岁（范围，35-92 岁）。最常见的血液学治疗引起的不良事件 (TEAE) 是中性粒细胞减少症（所有等级：37%）和贫血（29%）。最常见的非血液学 TEAE 是细胞因子释放综合征（57%）和疲劳（30%）。报告了 7 例 TEAE 死亡病例，研究人员认为所有病例都与研究药物无关。对于所有可评估疗效的患者（n = 122；所有剂量），客观缓解率 (ORR) 为 57%，非常好的部分缓解 (VGPR) 或更好 ($VGPR) 率为 43%。在 60 mg 剂量扩展队列 (n = 49) 中，ORR 和 $VGPR 率分别为 59% 和 39%；在 $40 mg 剂量递增加剂量扩展队列 (n = 79) 中分别为 68% 和 54%。
TCR重定向的T细胞进行癌症治疗
目的：意识障碍（DOC）是意识的严重改变的条件。脑电图（EEG）衍生的生物标志物已被研究为识别恢复的临床预测指标。因此，这项研究旨在系统地检查用于在康复环境中导致DOC患者预后的EEG标记的方法，功能和模型。方法：我们对五个电子数据库中意识的预后进行了系统文献搜索。结果：搜索产生了2964篇论文。筛选后，审查中包括15项研究。我们的分析表明，更简单的实验设置和类似的过滤截止频率已预先处理。通过提取定性和定量特征来对研究结果进行分类。定量特征进一步分为诱发/事件相关的电位，光谱测量，熵测量和图理论测量。尽管有各种各样的方法，但包括定性的所有特征，包括定性的特征，与DOC预后具有显着相关性。此外，对于DOC患者的多变量预后的最佳特征，尚未发现一致，该特征限制了用于结果预测和相关性分析的计算方法。然而，通常发现α功率，反应性和更高的复杂性指标可以预测意识恢复。他们的共同使用可以弥补其相互限制。由Elsevier B.V.结论：本研究的发现确认定性脑电图的重要作用，并提出了定量脑电图的重要作用。明显的能力：鉴于脑电图标记在DOC患者的恢复预后中已经证明了作用，因此这项研究强调了为标准化脑电图分析管道提供进一步努力的必要性。2022国际临床神经生理联合会。这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。
深度可持续发展的重定向技术...
目前，全球许多政府都在制定新的立法来管理数字化的各个方面。与此同时，世界正面临多重可持续发展挑战，其中最严重的挑战是环境挑战，例如气候变化、生物多样性丧失、污染和浪费。我们不可持续的资源利用是这些挑战的核心：全球物质资源的开采和加工造成了 90% 的生物多样性丧失、一半的温室气体排放和三分之一的健康相关污染影响。同时，当前应对可持续发展挑战的努力并没有关注根本原因。要有意义地做到这一点，他们需要克服几个盲点，包括缺乏系统方法、缺乏资源视角以及缺乏对导致资源使用实际减少的需求方解决方案的关注。可持续发展和数字化这两个政策领域仍然没有足够的重叠：实际的政策制定并没有系统地解决数字技术和应用的快速发展对可持续的全球未来意味着什么的问题。例如，欧盟制定了绿色协议，同时提出了具有里程碑意义的立法，以解决数字市场、数字服务、数据治理或人工智能问题。虽然所有这些都很重要且必不可少，但它们都没有系统地整合数字化和可持续性领域。
TCR重定向的T细胞进行癌症治疗 临床神经生理学 精确医学：内耳疾病的新时代
养子T细胞疗法（ACT）是一种快速发展的治疗方法，旨在利用T细胞特异性和功能来进行疾病。基于证据表明，T淋巴细胞可以介导有效的抗肿瘤反应，最初仅依赖于分离，体外膨胀以及输注肿瘤炎或循环肿瘤特异性T细胞。尽管在一部分病例中有效，但在第一次ACT临床试验中，几名患者在暂时疾病控制后发生了疾病进展。该证据促使研究人员通过利用不断发展的基因工程场和改进制造方案来改善ACT产品，从而能够生成有效且长期持续的肿瘤特异性T细胞产品。尽管最近进展，但在开发工具的开发中，包括抗原靶标，识别和优化肿瘤特异性T细胞受体的挑战，使T细胞能够抵消免疫抑制性肿瘤微环境，但仍需要面对。本综述旨在总结旨在在液体和实体瘤的背景下改善行为效率和安全性的主要成就，障碍和可能的解决方案。