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摘要越来越多地通过探索表观遗传机制,尤其是DNA甲基化来阐明阿尔茨海默氏病发病机理的复杂性。本综述全面调查了最新以人为中心的研究,这些研究研究了整个基因组DNA甲基化在阿尔茨海默氏病神经病理学中。对各种大脑区域的检查揭示了与Braak阶段和阿尔茨海默氏病进展相关的独特DNA甲基化模式。内嗅皮层由于其早期的组织学改变以及随后对海马等下游区域的影响而成为焦点。值得注意的是,在内嗅皮层中复杂地鉴定出与神经纤维缠结形成有关的Ank1高甲基化。此外,颞中回和前额叶皮层显示出对Hoxa3,Rhbdf2和MCF2L等基因的显着高甲基化,这可能会影响神经炎症过程。BIN1在晚期阿尔茨海默氏病中的复杂作用与改变的甲基化模式相关。尽管在研究之间存在差异,但这些发现突出了表观遗传修饰与阿尔茨海默氏病病理学之间的复杂相互作用。未来的研究工作应解决方法论上的差异,结合多样的人群,并考虑环境因素,以揭示阿尔茨海默氏病进展的细微表观遗传景观。关键词:阿尔茨海默氏病; ank1; bin1; DNA甲基化;全基因组的关联研究; Hoxa3; MCF2L; RHBDF2
神经退行性疾病包括影响大脑神经元存活和功能的各种医疗状况。神经元损失通常会导致认知功能下降和痴呆症的进步。痴呆是神经退行性疾病的常见分母。2015年世界痴呆症患者的WorldHealthoranizationsimationthenumber占4747万。随着人口的年龄,预计该数字在2030年将达到7563万,在2050年将达到1.3546亿。阿尔茨海默氏病是老年人最常见的痴呆症原因。痴呆症的自然病程,尤其是阿尔茨海默氏病,导致严重的残疾和依赖性。对护理人员和公共卫生系统的影响令人震惊。痴呆症的总估计成本为604亿美元(47.1亿英镑; 2010亿欧元),约占全球国内生产总值(www.who.int)的1%。痴呆症没有修改疾病的治疗。
尽管这场公共卫生危机迫在眉睫,但在过去的二十年中,美国可用的疗法仅治疗了该疾病的症状。近年来,已追求修改药物的发展,早期结果证明了可能的临床益处。这导致了AD药物开发工作的重振,特别是针对去除微小团块(斑块)的治疗方法,该蛋白质被大脑称为β-淀粉样蛋白。斑块在AD患者的大脑中形成,被认为会导致细胞死亡和萎缩。也正在采用其他治疗策略,包括清除大脑中的tau蛋白积累,或使免疫系统更有效。截至2021年,有150多个临床试验中有126种药物,“大多数药物在试验中(82.5%),针对AD的基本生物学,并具有疾病修饰的意图。” 4
预印本(未通过同行评审认证)是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此版本的版权持有人于2024年1月30日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.01.30.577986 doi:Biorxiv Preprint
使模型对某些特定特征敏感,但对边缘不敏感。2。通过转移学习即兴创作:通过使用Resnet50的预训练的权重,对阿尔茨海默氏症的特定数据进行了微调,以增强模型适应性并提高较小或不平衡数据集的性能。
慢性神经炎症是这些疾病的关键驱动力,是由大脑血管与神经细胞之间复杂的相互作用引起的,其中BBB起着关键的调节作用。但是,现有的BBB模型无法复制大脑血管的复杂三维3D结构,对研究和药物开发构成了重大挑战。
在范德比尔特(Vanderbilt)的试验中,由Paul Newhouse博士,精神病学和药理学教授,范德比尔特认知医学中心主任,范德比尔特记忆记忆和阿尔茨海默氏症中心的临床核心主任,研究人员看到了目标的最高剂量的治疗迹象。
阿尔茨海默氏症的发展是由某些蛋白质的改变驱动的,包括β-淀粉样蛋白和tau,这些蛋白质聚集并积聚在大脑中。这些蛋白质的功能受多种信号和修饰的调节,包括在称为“ S-甲米酰化”的生化反应中附着脂肪酸分子,该反应由S-酰基转移酶(ZDHHC)进行。
全球有超过5500万人受痴呆症影响,每年有近1000万例新病例,阿尔茨海默氏病是一种普遍且具有挑战性的神经退行性疾病。尽管对阿尔茨海默氏病检测的机器学习技术取得了重大进步,但深度学习模型的广泛采用引起了人们对其解释性的关注。在在线手写分析的深度学习模型中缺乏解释性,这在阿尔茨海默氏病检测的背景下是文献中的一个关键差距。本文通过解释应用于多变量时间序列数据的卷积神经网络的预测来解决这一挑战,该预测是由在图形平板电脑上手写的连续循环系列相关的在线手写数据生成的。我们的解释性方法揭示了健康个体和被诊断为阿尔茨海默氏症的人的不同运动行为特征。健康受试者表现出一致,平稳的运动,而阿尔茨海默氏症患者的表现出了不稳定的模式,其标记为突然停止和方向变化。这强调了解释性在将复杂模型转化为临床相关见解中的关键作用。我们的研究有助于提高早期诊断,为参与患者护理和干预策略的利益相关者提供了重要的可靠见解。我们的工作弥合了机器学习预测与临床见解之间的差距,从而促进了对阿尔茨海默氏病评估的高级模型的更有效和可理解的应用。