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拮抗性抗体 BI-1206 靶向 FcγRIIB 可提高以利妥昔单抗为基础的疗法治疗侵袭性套细胞淋巴瘤的疗效

摘要尽管 FDA 批准了多种靶向疗法和免疫疗法，但不可避免的复发仍然是套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者的主要治疗挑战。Fc γ 受体 (FcγR) 在调节抗体介导的免疫中起重要作用。FcγRIIB 是 FcγR 家族中独特的免疫检查点抑制成员，与免疫细胞脱敏和肿瘤细胞对抗 CD20 抗体利妥昔单抗和其他抗体介导的免疫疗法的耐药性有关；然而，人们对其在侵袭性 MCL 患者，尤其是具有多重耐药性的患者中的表达及其免疫调节功能知之甚少。在本研究中，我们发现 FcγRIIB 在 MCL 细胞系和原发性患者样本中普遍表达。与未接受伊布替尼/利妥昔单抗治疗、敏感或耐药的样本相比，CAR T 复发患者样本中的 FcγRIIB 表达显着更高（p < 0.0001）。利妥昔单抗诱导的 JeKo-1 细胞 CD20 内化可通过同时使用 BI-1206（一种针对 FcγRIIB 的重组人单克隆抗体）完全阻断。利妥昔单抗-伊布替尼、利妥昔单抗-维奈克拉和利妥昔单抗-CHOP 的联合治疗也诱导了 CD20 内化，而 BI-1206 再次有效阻断了这种内化。在 JeKo-1 细胞系衍生的异种移植模型中，BI-1206 显著增强了利妥昔单抗-伊布替尼 (p = 0.05) 和利妥昔单抗-维奈克拉 (p = 0.02) 的体内抗 MCL 功效，但没有增强利妥昔单抗-CHOP 组合。在患者来源的异种移植 (PDX) 模型中，BI-1206 作为单一药物，在一种对伊布替尼和维奈克拉均有耐药性但对利妥昔单抗和来那度胺 (R 2 疗法的临床前模拟物) 组合敏感的侵袭性 PDX 模型中表现出高效力（p < 0.0001）。BI-1206 在对利妥昔单抗、伊布替尼和 CAR T 疗法具有三重耐药性的 PDX 模型中增强了利妥昔单抗单药疗法的疗效 (p = 0.030)。此外，BI-1206 显着增强了利妥昔单抗-维奈克拉组合的疗效 (p < 0.05)，这导致 25% 的小鼠的肿瘤长期缓解。总而言之，这些数据表明，针对这种新的免疫检查点阻断可增强利妥昔单抗方案在具有多重耐药性的侵袭性 MCL 模型中的治疗活性。关键词：FcγRIIB、BI-1206、CAR-T、治疗耐药性、套细胞淋巴瘤、联合治疗