高级神经

鉴定在神经纤维瘤病的球体药物组合筛选I类型I型相关的高级神经胶质瘤

神经纤维瘤病1型（NF1）患者会出现一系列良性和恶性肿瘤，其中恶性外周神经鞘肿瘤（MPNST）和高级神经胶质瘤（HGG）的预后令人沮丧。NF1患者中约有15–20％发生脑肿瘤，其中三分之一出现在视觉途径之外。这些非光途径胶质瘤更有可能发展为恶性肿瘤，尤其是在成年人中。尽管频率低，但高级神经胶质瘤对NF1患者的发病率有不良影响。尚未在NF1-Associ-ated HGG上进行体外药物组合筛查，从而阻碍了我们开发知情临床试验的能力。在这里，我们介绍了第一个体外药物组合筛选（单独使用21种化合物或与MEK或PI3K抑制剂结合使用），在唯一的人NF1患者衍生的HGG细胞系上，以及源自NF1-P53基因工程模型的三个小鼠神经胶质瘤细胞系上，散发出HGG。这些小鼠神经胶质瘤细胞系从未暴露于血清，随着球体的生长和与少突胶质细胞前体细胞（OPC）谱系相一致的表达标记。重要的是，即使HGG的原始单元仍然难以捉摸，它们也被认为是由OPC谱系引起的。我们在3D球体生长测定中评估了三种鼠神经胶质瘤细胞系的药物敏感性，这更准确地反映了体内药物敏感性。令人兴奋的是，我们确定了针对HDACS，BRD4，CHEK1，BMI-1，CDK1/2/5/9的六种化合物，以及在我们NF1相关的HGG中有效诱导细胞死亡的蛋白酶体。此外，这些抑制剂中的一些与MEK或PI3K抑制剂协同起作用。这项研究构成了对有希望的目标进行进一步临时评估的基础，最终希望将其转化为诊所。