详细内容或原文请订阅后点击阅览
科学家发现 ALS 患者的免疫细胞正在吞噬活神经元
索尔克研究所的科学家发现，中枢神经系统中的免疫细胞会识别并杀死患有晚期 ALS 的小鼠脊髓中的特定神经细胞，从而使病情恶化。这些发现可能有助于为癌症和自身免疫疗法提供新方法。在肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 中，控制运动的神经细胞逐渐死亡，[...]
来源:SciTech日报索尔克研究所的科学家发现，中枢神经系统中的免疫细胞会识别并杀死患有晚期 ALS 的小鼠脊髓中的特定神经细胞，从而使病情恶化。这些发现可能有助于为癌症和自身免疫疗法提供新方法。
在肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 中，控制运动的神经细胞逐渐死亡，从而破坏了大脑和肌肉之间的联系。索尔克研究所的研究人员现已确定了造成这种损害的另一个因素：中枢神经系统中的免疫细胞，它们可以使用细胞清理系统来瞄准并消耗患有 ALS 的小鼠的活运动神经元。
这些被称为小胶质细胞的免疫细胞依赖于 TAM 受体，这是一个帮助身体识别和清除垂死细胞的蛋白质家族。这项新研究表明，在患有 ALS 的小鼠脊髓中，该系统可以将小胶质细胞引导至仍然存活的运动神经元。
据 CDC 称，ALS 目前影响约 35,000 名美国人，每年还有 5,000 人被诊断出。风险随着年龄的增长而增加，现有的治疗方法只能减缓病情，而且无法治愈。
该研究发表在《自然通讯》上。
免疫细胞成为 ALS 驱动因素
ALS 逐渐破坏运动神经元，即将信号从大脑传递到肌肉的神经细胞。随着这些神经元衰竭和消失，症状可能会从颤抖和协调性差发展为丧失行走、说话、进食和最终呼吸的能力。
由于运动神经元对于该疾病至关重要，因此它们长期以来一直主导着 ALS 研究。但科学家还发现，小胶质细胞（专门存在于大脑和脊髓中的免疫细胞）在 ALS 患者中变得高度活跃。目前尚不清楚的是这些激活的细胞实际上在做什么。
一条线索来自 TAM 受体，它可用于识别活跃的小胶质细胞。资深作者格雷格·莱姆克博士是索尔克大学的名誉教授，三十多年前就发现了这个蛋白质家族。 TAM 受体通过帮助免疫细胞识别需要清除的物质，在免疫系统和身体其他部位之间形成重要的联系。
“垂死的细胞会在其表面发出‘吃我’的信号，TAM 系统会识别该信号，”索尔克大学杰出名誉教授 Lemke 解释道。 “这是一个重要的系统，每天从体内清除数十亿个死亡和垂死的细胞。我们想知道小胶质细胞是否正在破坏这个 TAM 系统以杀死 ALS 中的活神经元。”
TAM 受体靶向活神经元
为了测试这种可能性，研究人员转向 SOD1 小鼠，这是最广泛使用的 ALS 小鼠模型。这些动物产生 SOD1 蛋白的突变形式，导致人类 ALS。
在这些小鼠的脊髓内，研究人员发现了许多运动神经元已经被消耗的证据。 TAM 蛋白的含量也升高，尤其是 Axl 和 Mer。
仔细检查发现了另一个重要线索。运动神经元显示出磷脂酰丝氨酸，这是一种小分子，其功能通常与垂死的细胞有关，即使它们不应该存在。这些信号激活了 TAM 系统，将小胶质细胞引向活体神经元。
去除 TAM 蛋白保留运动神经元
脊髓内部的差异也很明显。 SOD1 小鼠的小胶质细胞含有大量消耗的神经元，但当 TAM 系统被禁用时，这种积累急剧下降。
这一发现超出了 ALS 范围
Lemke 表示，实验室中自然会遇到的下一个问题是“当我们消除 Axl 和 Mer 时会发生什么？”去除这两种 TAM 蛋白产生了意想不到的结果：小鼠生病得更快，但存活时间更长。 “这看起来很奇怪，”莱姆克继续说道。 “由于 TAM 系统在整个身体中如此重要，你可能会认为移除它们将是毁灭性的。”
“但不知何故，这并不是毁灭性的，”第一作者、莱姆克实验室的前研究生研究员、第一作者黄友通博士说。 “当我们观察没有 Axl 和 Mer 的小鼠与有 Axl 和 Mer 的小鼠相比有多少运动神经元时，我们发现失去 TAM 蛋白意味着保留肌肉控制。”
“最重要的是，小胶质细胞正在利用 TAM 系统来吃掉未死亡的细胞，”Lemke 说。这是 TAM 系统首次被证明可以靶向活细胞，这一发现可能会对中枢神经系统以外的身体其他部位产生影响。
研究结果提供了一种新机制，可能有助于解释为什么小胶质细胞激活与 ALS 相关，以及这些细胞如何促进疾病的进展和致死率。
但黄警告不要将研究结果解释为完全消除 TAM 活动的简单论据。
“但值得注意的是，虽然这些发现可能表明我们开始设计去除 TAM 系统的疗法，但还有更多的变量在起作用，我们确实不认为这是最好的选择，”黄说。 “相反，针对 TAM 系统的疗法还必须针对 ALS 或其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏症或帕金森氏症）的潜在机制，才能真正有效。”
这些发现还拓宽了研究人员对 ALS 之外的小胶质细胞、神经元和 TAM 系统生物学的了解。其他神经退行性疾病具有一些相同的分子特征。例如，轴伸升高是阿尔茨海默病的一个标志。
TAM 受体可以帮助破坏活细胞的发现也开启了另一种可能性：故意引导系统攻击研究人员想要去除的细胞。此后，日本和韩国的研究小组开发出了激活 TAM 蛋白的方法，这样它们就可以标记选定的活细胞并招募免疫细胞来消耗它们。
“Jun Suzuki 位于京都的研究小组设计了一种基于 TAM 的蛋白质，能够诱导‘吃掉’活 B 细胞，从而减轻狼疮小鼠的自身免疫性，然后设计了另一种基于 TAM 的蛋白质，能够‘吃掉’活癌细胞并减少黑色素瘤小鼠的肿瘤生长，”Huang 分享道。
“这在临床转化方面具有巨大的潜力，”Lemke 说。 “我们可以简单地设计基于 TAM 的蛋白质来靶向您想要的任何细胞，而不是将整个细胞设计为免疫疗法（这是一个更加复杂、耗时且具有侵入性的过程）。我真的很高兴看到这一发现的进展以及它如何改变免疫疗法的机会。”
参考文献：“小胶质细胞部署 TAM 受体来杀死肌萎缩侧索硬化症小鼠模型中的运动神经元”，作者：Youtong Huang、Ananya Mavinkurve、Bristy Sabikunnahar、Beth Stevens 和 Greg Lemke，2026 年 8 月 15 日，《自然通讯》。
DOI：10.1038/s41467-026-76728-5
这项工作得到了美国国立卫生研究院 (RF1 AG060748、R01 AI101400、RF1 NS092578)、哈佛医学院、索尔克女性科学奖、加州大学圣地亚哥分校、Marguerite Vogt 以及 H. A. 和 Mary K. Chapman 慈善信托基金的支持。
不错过突破：加入 SciTechDaily 时事通讯。在 Google 和 Google 新闻上关注我们。