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戒酒并不总是能让肝脏痊愈，科学家可能知道原因
在晚期酒精相关疾病中，即使停止饮酒后，肝细胞仍可能被困住。
来源:ZME科学停止饮酒，肝脏可以开始自我修复。这基本上是正确的——但并非总是如此。
对于一些患有晚期酒精相关肝病的人来说，戒酒并不能重启肝脏著名的再生机制。即使停止饮酒后，这种损害仍然会持续，科学家们现在认为他们知道原因之一：肝细胞在尝试自我修复的过程中被困住。
发表在《自然通讯》上的研究发现，患有严重酒精相关性肝炎和肝硬化的患者的细胞已经失去了大部分正常的成人特征，但未能成为再生所需的增殖、未成熟细胞。相反，他们仍然陷入分子困境。
戒酒仍然很重要，一旦停止饮酒，许多受损的肝脏就会得到改善。但部分晚期疾病患者尽管停止治疗，病情仍继续恶化，有时使移植成为唯一的挽救生命的选择。
“我们知道，酒精相关性肝炎和肝硬化患者的肝脏会停止功能并停止再生，即使患者已经停止饮酒，但我们不知道原因，”该研究的共同领导者、伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的生物化学家 Auinash Kalsotra 说。
肝脏试图治愈，但半途而废
受伤后，称为肝细胞的成熟肝细胞可以暂时放弃一些使其成为特化肝细胞的特征。它们转向更原始的、类似胎儿的状态，繁殖，然后再次成熟。可以将其视为暂时将技术工人从正常的装配线工作中转移到建筑中，这样他们就可以帮助重建受损的工厂。
最近的研究强调了这一过程的动态性。一项 2024Nature 对急性肝衰竭的研究发现，肝细胞甚至可以在细胞增殖开始之前变得活动并集体迁移到受损区域。这项研究以前所未有的细节绘制了人类肝脏再生图。当年的另一项研究表明，慢性疾病可以深刻改变肝细胞特性和组织结构。
这项新研究有助于解释这种肝细胞的灵活性如何成为一种负担。
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研究人员比较了五名未受影响的捐献者、五名患有严重酒精相关性肝炎的患者和五名患有酒精相关性肝硬化的患者的肝组织。他们分析了 27,000 多个细胞核，同时进行了更深入的 RNA 测序。
患病的肝细胞已经关闭了其大部分成熟特征。但他们也没有正确激活再生程序。
“它们既不是功能性成体细胞，也不是增殖性祖细胞，”共同第一作者 Ullas Chembazhi 和 Sushant Bangru 说。
“由于它们无法发挥作用，剩余的细胞会承受更大的压力。”
结果类似于交通堵塞：越来越多的细胞尝试进入再生状态，但能够通过的细胞越来越少。
一个微小的编辑错误会带来巨大的后果
研究人员将这种混乱的部分原因追溯到 RNA 剪接。
细胞首先将信息从 DNA 复制到 RNA 中。在许多 RNA 指令能够产生蛋白质之前，细胞会切掉某些片段并将其余部分缝合在一起。不同的组合可以产生相同蛋白质的不同版本。
在患病的肝脏中，这一过程被广泛破坏。研究人员在严重酒精相关性肝炎中发现了 893 个剪接改变事件，在肝硬化中发现了 993 个剪接改变事件。
一个缺失的调节器显得尤为重要。有一种叫做 ESRP2 的蛋白质可以帮助成熟的肝细胞正确拼接 RNA。该团队在 2020 年临床研究杂志的一项研究中已经将 ESRP2 降低与严重酒精性肝炎联系起来。这一次，他们走得更远。
一些错误拼接的 RNA 产生的蛋白质没有分子“地址标签”告诉它们去向。两种重要的蛋白质 SLK 和 TCF4 通常应到达细胞核。在严重的肝炎中，更多的病毒滞留在体外，破坏了参与再生的信号通路。
“RNA 和蛋白质的数量相同，但蛋白质没有处于发挥作用的正确位置，”Kalsotra 说。
研究人员还找到了为什么酒精消失后问题仍然存在的解释。慢性炎症使病变肝组织充满包括抑制 ESRP2 的 TGF-β 在内的信号。这可能会创造一个自我强化的环境，即使在最初的有毒暴露结束后，受损的细胞也难以恢复正常。
在培养的肝细胞中，阻断 TGF-β 信号传导可恢复 ESRP2 并纠正一些剪接缺陷。但现在谈论它对患者的效果还为时过早。
所以，结论并不是戒酒是徒劳的。恰恰相反，因为戒酒仍然是康复过程中最重要的一步。
例外的是，一旦某些肝脏出现严重疾病，仅仅消除病因可能就不够了。治愈所需的生物机制本身也可能成为破损的一部分。
“我希望这些发现能够成为未来临床研究的起点，”Kalsotra 说。 “如果我们能够纠正剪接缺陷，那么也许我们可以改善恢复并恢复受损的肝脏。”