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在发现隐藏的免疫系统故障后，科学家可能找到了我们衰老的主要原因
衰老研究：新研究表明衰老会损害免疫细胞的清理功能。衰老的中性粒细胞积聚，导致体内有害炎症。阻断一种名为 EP2 的特定受体可以恢复年轻的免疫细胞活性。没有 EP2 的老年小鼠表现出身体健康和记忆力的改善。
来源:经济时报：身体依靠免疫细胞来清除老化或功能失调的细胞。斯坦福大学医学院的新研究表明，这种清理过程随着年龄的增长而变得不那么有效，使得
积聚并导致炎症。
这项在小鼠和人类细胞中进行的研究发现，随着年龄的增长，组织驻留的巨噬细胞清除中性粒细胞的效率会降低。阻断这些巨噬细胞上一种名为 EP2 的受体可以帮助年老小鼠保留年轻动物的特征。
在大脑、心脏、骨骼肌、肝脏、脾脏、骨髓、肾脏和结肠中观察到在组织驻留巨噬细胞中禁用 EP2 的影响。
该研究发表在《科学》杂志上。神经病学和神经科学教授 Katrin Andreasson 医学博士、Edward F. 和 Irene Thiel Pimley 教授是资深作者，而神经病学讲师 Jessy Tan 博士是主要作者。
衰老使更多中性粒细胞处于功能障碍状态
中性粒细胞是最丰富的白细胞类型，是细菌、病毒和真菌威胁的第一反应者。它们在骨髓中产生，进入血液并巡逻以应对这些威胁。
它们可以释放有毒物质并自毁，在微生物周围形成网状陷阱。中性粒细胞通常存活约 12 小时，最长可达 24 小时。
大约 90% 的循环中性粒细胞最终到达肝脏、脾脏或骨髓，并被其他免疫细胞清除。
随着年龄的增长，许多未遇到病原体的中性粒细胞很快进入衰老状态。在这种功能失调的状态下，它们会释放有害化学物质，损害附近的细胞并促进炎症。中性粒细胞数量也会随着年龄的增长而增加，同时衰老的数量也会增加。
组织驻留巨噬细胞失去清理能力
巨噬细胞清除死亡和功能失调的细胞、对抗病原体、协调免疫反应并释放生长因子。
组织驻留巨噬细胞是长寿的免疫细胞，在胎儿发育期间定居在器官中并终生保留在那里。它们根据它们所在的器官进行专门化，并负责吞噬衰老细胞，特别是中性粒细胞。
每天大约产生 1000 亿个中性粒细胞，需要清除。
Andreasson 团队于 2021 年在《自然》杂志上发表的早期研究发现，随着年龄的增长，组织驻留的巨噬细胞越来越容易受到炎症的影响，并且本身也会引发炎症。他们的能量代谢也会随着年龄的增长而恶化。正如 Andreasson 所解释的那样，“一旦开始，巨噬细胞的性能就会稳步下降”，据《科学日报》报道。
PGE2 和 EP2 破坏中性粒细胞清除
研究人员重点关注前列腺素 E2（PGE2），这是一种与小鼠和人类炎症和疼痛有关的激素。
PGE2 是五种前列腺素之一，可以通过不同的受体影响细胞。 EP2 强烈促进炎症，组织驻留巨噬细胞含有高水平的受体。
PGE2 的产生会随着感染、损伤和有毒物质（包括随着身体衰老而产生的化合物）的增加而增加。早期的研究表明，PGE2 水平随着时间的推移而大幅增加，而组织驻留巨噬细胞会随着年龄的增长而产生更高浓度的 EP2。
研究人员发现，通过增加 PGE2 水平反复刺激 EP2 会削弱巨噬细胞吞噬中性粒细胞的能力。衰老的中性粒细胞随后会积聚在血液和组织中。
研究结果表明 EP2 对于巨噬细胞功能的下降至关重要。当组织驻留巨噬细胞缺乏 EP2 或受体被药物阻断时，这种下降就不会发生。
去除 EP2 有助于老年小鼠保留年轻特征
研究人员对小鼠进行了改造，其 EP2 基因可以在选定的时间被删除，特别是在组织驻留的巨噬细胞中。
去除 EP2 可恢复巨噬细胞处理中性粒细胞的能力，并逆转 PGE2 造成的破坏。
研究人员将 6 至 8 个月大的年轻正常小鼠与 23 至 25 个月大的老年正常小鼠进行了比较。他们还研究了 4 至 6 个月大时 EP2 基因被删除的老年小鼠。
在正常老年小鼠中，71 种血液蛋白发生显着变化。其中，在巨噬细胞缺乏 EP2 的老年小鼠中，有 59 例仍保持年轻水平。
其中许多蛋白质来自肝脏，肝脏富含组织驻留巨噬细胞，是导致与年龄相关的血液化学变化的主要因素。
正常老年小鼠的肝脏、脾脏和骨髓中积累了衰老的中性粒细胞，其他器官的增加幅度较小。没有 EP2 的老年小鼠的器官中性粒细胞水平更接近年轻小鼠的水平。
没有 EP2 的小鼠显得更年轻、更瘦、身体更健康。它们的内脏脂肪较少，肌肉较多，而它们在多项器官功能测试中的表现与年轻小鼠相当。
去除 EP2 可改善炎症、力量和记忆力
去除 EP2 可减少血液、肝脏、结肠、心脏、肾脏和海马体的炎症。
没有 EP2 的老年小鼠在速度、平衡和前肢握力测试中表现与年轻小鼠相似。
他们的记忆力也更强了。它们在迷宫导航和识别物体方面几乎与年轻小鼠一样有效，并且比仍具有 EP2 的同龄小鼠表现更好。
研究人员希望专门针对 EP2
目前还没有批准的药物可以选择性地关闭 EP2。
非甾体抗炎药（例如阿司匹林）可减少 PGE2 的产生，并可减轻疼痛、发烧、肿胀和发红。然而，它们也会影响其他具有重要作用的前列腺素。
PGE2 本身也可以通过 EP2 以外的受体产生有益作用。
因此，研究人员希望专门针对 EP2，而不是广泛抑制 PGE2。
在另一项实验中，正常的 22 个月大小鼠接受了两个月的实验性 EP2 抑制剂治疗。该治疗使中性粒细胞总数和衰老中性粒细胞水平更接近年轻水平。
在细胞培养中，衰老降低了巨噬细胞吞噬和消化磨损的中性粒细胞的能力。阻断 EP2 可以显着恢复这种能力。
人类肝细胞表现出类似的变化
研究人员检查了一个大型数据库，其中包含年轻、年老和患病人类肝脏的细胞信息。
老年肝脏表现出中性粒细胞积累增加、中性粒细胞衰老加剧、组织驻留巨噬细胞功能下降以及 EP2 活性升高。
这些变化在患病肝脏中更为明显。
据 ScienceDaily 报道，Andreasson 表示，这是首次在人类细胞中观察到这些变化。
研究结果表明，提高身体清除衰老中性粒细胞的能力最终可能会产生治疗效果。
研究人员需要开发一种安全的药物来阻断 EP2，而不干扰早期过程，例如 PGE2 的产生。