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World File Search System丝裂原
原创文章 鉴定 sinensetin 作为丝裂原活化蛋白激酶激酶 6 的选择性抑制剂和非
摘要：天然化合物是生物活性小分子的宝贵来源。它们调节的细胞活性通常是通过结合特定的细胞靶标来实现的。然而，鉴定天然化合物的靶标具有挑战性，也是进一步开发它们作为药物的障碍。Sinensetin 来源于华中五味子，是一种传统药物的主要成分。虽然 Sinensetin 具有抗氧化、抗炎和抗癌等药理活性，但由于缺乏其靶标信息，其活性的分子机制仍不清楚。此外，Sinensetin 对非小细胞肺癌 (NSCLC) 的抗癌作用尚未研究。在这里，我们描述了 Sinensetin 作为 MKK6 的特异性抑制剂，其 KD 值为 66.27 μM。Sinensetin 抑制了 NSCLC 细胞和肺癌患者异种移植衍生类器官 (LPDXO) 的增殖，并诱导 G1 期细胞周期停滞。 Sinensetin 可直接抑制 MKK6 而非 MKK3，从而减弱 MAPK 信号通路。计算机分子对接分析表明，Sinensetin 特异性结合于 MKK6 的 αG 螺旋附近，而非 MKK3。在 NSCLC 患者中观察到 MKK6 的高表达水平。MKK6 敲除可消除 Sinensetin 介导的 NSCLC 细胞增殖抑制。总之，Sinensetin 是一种具有 NSCLC 治疗潜力的新型 MKK6 抑制剂。
丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶
磷酸酶和激酶分别维持去磷酸化和磷酸化蛋白质的平衡，而这些蛋白质对于关键的细胞功能必不可少。这种平衡的失衡或功能异常会导致不利的细胞效应，而这些效应与许多疾病的发展有关。蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTP) 催化酪氨酸残基上蛋白质底物的去磷酸化，它们参与细胞信号转导和癌症、炎症和代谢疾病等疾病，使其成为有吸引力的治疗靶点。然而，PTP 在治疗学开发中已被证明具有挑战性，并因此获得了“无法用药”的不良声誉。尽管如此，在过去十年中，在抑制 PTP 方面取得了长足的进步。在这里，我们讨论了被称为丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 磷酸酶 (MKP) 的 PTP 亚家族的小分子抑制进展。我们回顾了已被证明对 MKP 小分子抑制成功的策略和抑制剂发现工具，并讨论了 MKP 抑制未来可能产生的效果。
丝裂原活化蛋白激酶通路抑制剂药物产品开发的儿科战略论坛
安德鲁 DJ。 Pearson a , * , 1 , Carl Allen b , c , 1 , Jason Fangusaro d , e , 1 , Caroline Hutter f , g , 1 , Olaf Witt h , i , j , 1 , Susan Weiner k , Gregory Reaman l , Mark Russo mhay , Pratiti Bando , Amy Lay , Saman , Elly Barry q , Teresa de Rojas a , Michael Fisher r , Elizabeth Fox s , Julia Glade Bender t , Lia Gore u , v , Darren Hargrave w , Doug Hawkins x , y , Brent Kreider z , Abraham J. Langseth aa , Giovanni Lesa ab , Franca Ligas , Marshall ac , Marc V elo . , Kahina Nasri af , Koen Norga ag , ah , ai , Karsten Nysom aj , Alberto Pappo s , Gianluca Rossato ak , Nicole Scobie al , Malcolm Smith am , Elliot Stieglitz and , Brenda Weigel ao , Amy Weinstein ap , Ruth Viana aq , Dominik Vassal ab , Vassal ar